Производные тетрагидрокарбазола с улучшенным биологическим действием и улучшенной растворимостью как лиганды для G-белок сопряженных рецепторов (GPCR)

К 7 галоген или СР 3Кв означает С 1-С 4-алкил, который может быть замещен группой МН или фенилом, замещенным в пара-положении заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил, -О-Р(О)(ОН) -О-СО-О-бензил, -О-СО-О-(2,6-дифторбензил), -0-СО-О-(2-фторбензил), -О-СО-О-(3-фторбензил) и 2-2-2-(2-метоксиэтокси)этоксиэтоксиэтокси-СО-О-(СН 2)2-фСНИЛ, где фенил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С 1, Р, ОН, СН 3, ОСН 3, СР 3, ОСР 3 и 2-2-2(2-метоксИэтокси)этоксиэтоксиэтокси или его физиологически приемлемые соли, которые могут быть получены путем нейтрализации оснований неорганическими или органическими кислотами или путем нейтрализации кислот неорганическими или органическими основаниями,причем соединение общей формулы 1 и его физиологически приемлемые соли могут сушествовать в форме рацематов, чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в виде смеси таких энантиомеров и/или диастереомеров, в виде таутомеров, их сольватов и гидратов или их полиморфных форм.4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что 115 является атомом водорода, хлора или фтора, 117 представляет собой атом хлора или СР 3.5. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что КЗ представляет собой С 3-С 4-апкил.6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей(5)-1-(К)-6,8 дихлор-3-5)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбам 0 ил)23,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол 3-илкарбамоил-2-метилбутилкарбаминовой кислоты бензиловый ЭФИР (7)-1-(К)-6,8-дихлор-3-)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-23,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-3-илкарбамоил-3-(4-гидроксифенил)пропилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (10),-1-(К)-6,8-дихлор-3-)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-23,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-З-илкарбамоил-3-(4-фосфонооксифенил)пропилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (12),-1-(К)-68-дихлор-3 -)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-23,49-тетрагидро-1 Н-карбазол-3-илкарбамоил-3-4-(2-2-2-(2-метоксиэтокси)этоксиэтокси-этокси)фенилпропилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (24),1(К)-8-хлор-6-фтор-3 -)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-23,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-3 -илкарбамоил -2-мстилбутил карбаминовой кислоты бензиловый ЭФИР (25 )7. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологических состояний, вызванных (-белок сопряженным рецептором, содержащая фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-6.8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что дополнительно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.9. Фармацевтическая композиция по п.7 и.ли 8, отличающаяся тем, что дополнительно содержит, по меньшей мере, одно другое фармацевтически активное вещество.10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для производства фармацевтического средства для лечения или профилактики патологических состояний, опосредованных О-белок сопряженным рецептором, или патологических состояний, которые могут лечиться модулированием этого рецептора.11. Применение по п.10, отличающееся тем, что О-белок сопряженный рецептор является ЬНКН рецептором.12. Применение по п.1 О, отличающееся тем, что О-белок сопряженный рецептор является рецептором нейрокининового семейства, в частности, ЫК 1 и/или МК рецептором.13. Применение по п.11, отличающееся тем, что соединение по любому из пп.1-6 выступает в качестве антагониста ЬНКН рецептора.14. Применение по п.12, отличающееся тем, что соединение по любому из пп.1-6 выступает в качестве антагониста МК и/или МК рецептора, 15. Применение по п. 11 или 13, отличающееся тем, что фармацевтическое средство применяют для лечения доброкачественных или недоброкачественных новообразований,для контроля мужской репродуктивной функции, в гормональной терапии, в гормонозаместительной терапии, для лечения и/или контроля недостаточности женской репродуктивной функции или бесплодия, для контролируемой стимуляции яичников при зачатии в пробирке, для женской контрацепции или для защиты от побочных эффектов при химиотерапии.16. Применение по п. 11 или 13, отличающееся тем, что патологические состояния,опосредованные ЬНКН рецептором, или патологические состояния, которые могут лечиться модулированием ЬНКН рецептора, выбирают из группы, включающей доброкачественную гиперплазию простаты (ВРН), эндометриоз, фиброиды матки, миому матки,гиперплазию эндометрия, дисменорею, дисфункциональное маточное кровотечение,включая меноррагию и метроррагию, раннее половое созревание, гирсутизм, поликистозный синдром яичника, гормонозависимые неопластические заболевания, ВИЧ инфекции или СПИД, нейрологические или нейродегенеративньте нарушения, СПИД-зависимый комплекс (АКС), саркому Калоши, опухоли тканей мозга и его оболочек и/или нервной системы, деменции и болезнь Альцгеймера.17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что гормонозависимые неопластические заболевания выбирают из группы, включающей рак простаты, рак груди, рак матки, рак эндометрия, цервикальный рак и рак яичника.18. Применение по п. 12 или 14, отличающееся тем, что фармацевтическое средство применяют для лечения или предотвращения тошноты и рвоты или для лечения боли,воспалений, ревматических или артритных патологических состояний.НЭСТОЯЩЭО изобретение ОТНОСИТСЯ К НОВЫМ производным тетрагидрокарба зола, имеющим улучшенное биологическое действие, улучшенную пероральнуюбиодоступность и улучшенную метаболическую стабильность, в качестве лигандов для сопряженных с О-белком рецепторов (ОРСК), прежде всего в качестве лигандов для рецептора рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНКНрецептор), к их получению и к их применению в фармацевтических композицияхДЛЯ лечения патологических СОСТОЯНИЙ, опосредованных сопряженными С О белком рецепторами у млекопитающих и, прежде всего, у человека. Содержание всех публикаций или сравнимых источников, процитированныхВ НЗСТОЯЩЕЙ ЗЭЯВКВ ДЛЯ разъяснения обоснования настоящего изобретения, ВКЛЮЧЕНО В НЗСТОЯЩУЮ ЗЗЯВКУ С цепью ООЛВВ ПОЛНОГО раскрытия предмета ДЭННО го изобретения. сопряженные с О-белком рецепторы представляют семейство рецепторов, ассоциированных с клеточными мембранами, которые играют важную роль в многочисленных биохимических и патобиохимических процессах у млекопитающих и,в частности, у человека. Все ОРСК состоят из семи гидрофобных трансмембранных альфа-спиралей, которые соединены вместе тремя внутриклеточными и тре мя внеклеточными петлями и имеют внеклеточный амино- концевой фрагмент ивнутриклеточный карбокси-концевой фрагмент. Один или больше гетеротример НЬХ Б-ОЭЛКОВ вовлечены В перенос КЛЭТОЧНЫХ СИГНЭЛОВ. ИМИ опосредуются И КОН тролируются РЗЗЛИЧНЫЭ ФИЗИОПОГИЧЭСКИЭ СТИМУЛЫ, такие каккак метаболизм, репродукция и развитие. Существуют ОРСК для экзогенных иэндогенных ЛИГЭНДОВ. Пептидные гормоны, биогенные ЗМИНЫ, ЗМИНОКИСЛОТЫ, НУК леотиды, липиды, Са, а также фотоны, были, среди прочих, идентифицированы как ПИГЭНДЫ, К ТОМУ же ОДИН лиганд МОЖЭТ активировать раз личные рецепторы. В соответствии с недавним исследованием, 367 последовательноетей вы явлено В человеческом геноме ДЛЯ сопр