Трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена

--СН 2 СН 2 ОН или Кд и 115 образуют Ы-содержащий пяти- или шестичленный Цикл или гетероароматический цикл или11) Х означает О, п - целое число от 1 до 4, один из 114 и К 5 означает СН 2 ССН или--СН 2 СН 2 ОН, а другой представляет собой Н или С 1-С 4-алкил или 114 и К 5 образуют цикл имндазола или М-содержщций шестичленный цикл или гетероароматическнй цикл или 112 означаеть) -У-(СН 2)СН 2-О-К,где 1) У означает О, п - Целое число от 1 до 4, Кв представляет собой -СН 2 СН 2 ОН или11) У означает ЫН или 5, п - целое число от 1 до 4, КБ представляет собой Н,-СН 2 СН 2 ОН ИЛИ -СН 2 СН 2 С 1 или 112 означает113 означает Н, галоген, ОН или -ОСН 3 или его стереоизомеры, нетоксичные фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, или их смеси.СНдССН или -СН 2 СН 2 ОН, а другой представляет собой Н или Сд-С 4-алкил илиК 4 и КБ образуют ЦИКЛ пиперидина или имидазола.5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 1- 2-4-(4-хлор-1 Ъдифенилбут- 1 -енил)фенокси этил - 1 Н-имидазол,2-4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиэтилметилпроп-2-иниламин 2-(2-4-(4-хлор-1 Ъдифенилбут-1-енил)феноксиэтилметиламино)этаноп 3-4-хлор-1-4-(2-имидазол-1-ил-этокси)фенил-2-фенилбут-1-енилфенол 1-(2-4-4-хлор-2-(2-хлорфеннл 1-фенилбут-1-енилфеноксиэтил)пиперидин,1-(24-4-хлор-2-(3 -метоксифенил)- 1 -феннлбут 1 -енил феноксиэтил)пиперидин и 1-(2-4-4-хлор-2-(2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енилфеноксиэтил)пиперидин.7. Соединение по н. б, отличающееся тем, что представляет собой 1-4-(2-диметиламиноэтилтио)фенил-1,2-дифенил-4-хлорбут-1 -ен.9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что представляет собой Ы-4-(4-хлор 1,2 дифенилбут-1 -енил)фенил-ЫЫ-диметилэтан- 1 ,2-диамин.12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 2- 2- 4- (4-хлор-1 Ъдифенилбут- 1 -енил)феноксиэтокси этанол,1-(4-2-2-хлорэтоксиэтоксифенил)-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-ен и 1-(4-2-2-хлорэтоксиэтоксифенил)-4-хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-ен.14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что представляет собой 2-4-(4-хлор-1,2 дифенилбут- 1 -енил)фенилтио этанол.16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что представляет собой 24-(4-хлор-1,2 диф енилбут- 1 -енил)фениламиноэтанол.17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 3 - 4-(4-хлор- 1 ,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметилпентан-3 -ол,2-4(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксибутан-1-ол,34-(4-хлор-1,2-дифенилбуг-1-енил)феНоксипропан-1,2-диол,3-4-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енилфеноксипропан-1,2-диол,4-хлор- 1-4-(2-метилтиоэтокси)фенил- 1 ,2-дифенилбут- 1 -ен и 4-хлор-1-4-(2-хлорэтокси)фенил-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1 -ен.18. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное для получения тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта количество соединения по п. 1, являющегося селективным модулятором рецепторов эстрогена, или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически совместимый приемлемый носитель.19. Способ продуцирования тканеспецифического эстрогенного н/или антиэстрогенного эффекта у пациента, для которого указанное действие является желательным, включающий введение соединения по п. 1, являющегося селективным модулятором рецепторов эстрогена, или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли в количестве, достаточном для создания требуемого действия.Настоящее изобретение касается производных трифенилалкена и их использованияв качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (ЗЕКМЗ-СЭРМОВ).Публикации и другие материалы, используемые для освещения обоснования создания изобретения, и, в частности, описания случаев, дающих дополнительные подробности, касающиеся практического применения, вюпочеиы здесь в качестве ссылок.Эстрогены известны как женские половые гормоны. Однако, позднее были описаны многие тканеспецифические характеристики эстрогенов в органах, которые по классическим представлениям не считаются эстрогеиччувствительнымн или эстрогенч реагирующими. Во время гиенопаузы секреция эстрогенов резко снижается. Впоследствии у пожилых женщин развиваются обычно климактерические симптомы, включающие приливы, потливость, бессонницу, депрессию, головную боль, вагинальную сухость,сердечно-сосудистые симптомы, недержание мочи, ощущение набухания, болезненности молочных желез и утомляемость. Длительный дефицит эстрогенов вызывает сердечнососудистые расстройства и остеопороз, который повышает риск переломов костей и госпитализации, которые очень дорогостоящи для общества. для лечения климактерических симптомов все в большей мере используют эстрогены. Но, с другой стороны, эстрогены повьплают риск рака матки и молочных желез (ЬоЬо, 1995). Показано, что эстрогены полезны также для профилактики болезни Альцгеймера (Непоегвоп, 1997) идля снижения ШЕЛ-показателей холестерина и тем самым предупреждения сердечно ВУ 8598 С 1 2006.10.30сосудистых заболеваний (Огобзгейп Зташртег, 1998). Необходимы новые терапевтические способы, которые имели бы преимущества эстрогенов, но без риска возникновения рака. Были разработаны селективные модуляторы рецепторов эстрогенов(СЭРМы) полностью удовлетворяющие указанным требованиям (Масвгедог огс 1 ап,1998). Однако, используемые в настоящее время СЭРМЬ 1 обладают свойствами, которые далеки от оптимальных. Например, применение ралоксифена ограничено из-за его сильных антиэстрогенных свойств, которые вызывают и усугубляют климактерические симптомы, при благоприятном воздействии на кости (инстанцию З 11 оЬас 1 с, 1999). Особенно желательно получить тканеспецифические эстрогены, которые можно было бы использовать для лечения климактерических симптомов у женщин, остеопороза, болезни Альцгеймера и/или сердечно-сосудистых заболеваний без риска возникновения рака. В оптимальном случае новые СЭРМЬ 1 можно будет давать мужчинам для предупреждения остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера без проявленияВрСДНЬТХ ВЛИЯНИЙ эстрогенов (ГИНВКОМЗСТИЯ, СНИЖСНИС ПОЛОВОГО ВЛСЧСНИЯ И Т.Д).Одна из целей настоящего изобретения состоит в создании новых селективных модуляторов рецепторов эстрогенов.Другой Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей эффективное для получения тканеспецифического эстрогенного и/или анти-эстрогенного действия количество указанного нового селективного модулятора эстрогеновых рецепторов - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически совместимого приемлемого носителя.Еще одна цель настоящего изобретения состоит в разработке способапродуцирования тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта у