Способ получения гидрохлоридов эфиров 5-аминолевулиновой кислоты

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ ЭФИРОВ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Кисель Михаил Александрович Долгопалец Владимир Ильич Тростянко Игорь Вениаминович Лахвич Федор Адамович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения гидрохлорида эфира 5-аминолевулиновой кислоты, заключающийся в том, что восстанавливают нитрогруппу эфира 5-нитролевулиновой кислоты формиатом аммония в присутствии цинковой пыли или никеля Ренея в метаноле при комнатной температуре. Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения липофильных эфиров 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты где- остаток липофильного спирта. Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) применяются для фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии злокачественных опухолей, а также для лечения кожных заболеваний неопухолевой природы 1. Кроме того, эфиры 5-АЛК могут применяться как стимуляторы роста растений 2. Известен способ получения гидрохлоридов эфиров 5-АЛК конъюгацией гидрохлорида 5-АЛК и соответствующего спирта с использованием хлористого тионила 3. Недостатком этого метода является то, что реакция протекает при высокой температуре, используется агрессивный реагент - хлористый тионил, а при выделении конечного продукта из реакционной смеси требуется отгонка высококипящего спирта в глубоком вакууме и дополнительная хроматографическая очистка продукта. 16038 1 2012.06.30 Задачей изобретения является разработка эффективного способа получения гидрохлоридов эфиров 5-АЛК из доступных эфиров 5-нитролевулиновой кислоты. Поставленная задача решается заявляемым способом, включающим в себя восстановление нитрогруппы эфира 5-нитролевулиновой кислоты формиатом аммония в присутствии цинковой пыли или никеля Ренея в метаноле при комнатной температуре. Использование в заявляемом способе формиата аммония в присутствии цинковой пыли или никеля Ренея позволяет эффективно восстанавливать нитрогруппу, не затрагивая при этом карбонильную и сложноэфирную группы. Заявляемый способ является простым методом получения гидрохлоридов эфиров 5-АЛК формулы . Получение гидрохлоридов эфиров 5-АЛК по заявляемому способу иллюстрируется следующими примерами. Пример 1 Получение гидрохлорида децилового эфира 5-АЛК. К раствору 301 мг (1 ммоль) децилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты в 10 мл метанола прибавляют 94 мг формиата аммония и 100 мг катализатора (активированная соляной кислотой цинковая пыль или активированный ультразвуком никель Ренея). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Завершение реакции контролируют ТСХ на силикагеле (элюент - система н-бутанол - вода - уксусная кислота(1253, по объему),0,44). Реакционную смесь центрифугируют, надосадочную жидкость экстрагируют смесью хлороформ-метанол (21), промывают 15 мл охлажденной до 0 С 1 М , органический слой упаривают. Выход 205 мг (66,6 ). 1 Н ЯМР (500 МГц, 3), , м.д. 0,88 (т, 3, 3), 1,30 (м, 14, 2), 1,61 (м, 2, 2), 2,71 (т, 2, 2), 2,89 (т, 2, 2), 4,05 (т, 2, -2), 4,15 (с, 2,23), 9,11 (с, 3, 3). Пример 2 Получение гидрохлорида 3-(5-амино-4-оксопентаноил-окси)холест-5-ена. К раствору 200 мг (0,33 ммоль) 3-(5-нитро-4-оксопентаноилокси)-холест-5-ена в 15 мл метанола прибавляют 54 мг формиата аммония и 100 мг катализатора (активированная соляной кислотой цинковая пыль или активированный ультразвуком никель Ренея). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Завершение реакции контролируют ТСХ на силикагеле (элюент - хлороформ - метанол - вода (65254,по объему),0,77). Реакционную смесь центрифугируют, надосадочную жидкость экстрагируют смесью хлороформ-метанол (21), промывают 15 мл охлажденной до 0 С 1 М , органический слой упаривают. Выход 91 мг (52,7 ). 1 Н ЯМР (500 МГц, 3), , м.д. 0,67 (с, 3, 18-3), 0,850 (д, 3, 3-25), 0,855 (д,3, 3-25), 0,91 (д, 3 Н, 3-21), 0,99 (с, 3, 3-19), 2,72 (т, 2, 22), 2,90 (т,2, 2), 4,07 (с, 2, 2), 4,6 (м, 1, -3), 5,2 (с, 1, ), 5,37 (с, 3, 3). Источники информации 1.//. - 2005. - . 6. -4. - . 235-238. 2. Спивак С.Г., Яронская Е.Б., Вершиловская И.В., Давыдов В.Ю., Тростянко И.В.,Долгопалец В.И., Аверина Н.Г., Кисель М.А. Липофильные эфиры 5-аминолевулиновой кислоты - эффективные стимуляторы роста и развития растений // Доклады НАН Беларуси. - 2007. - Т. 51. -5. - С. 95-99. 3. Патент США 7335684. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 2