pH-Cтабилизирующая субстанция

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Макаренко Михаил Васильевич Усанов Сергей Александрович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Применение карбонатзамещенного гидроксиапатита, содержащего карбонатные и фосфатные группы в мольном соотношении (0,01-0,8)1, в качестве -стабилизирующей субстанции в физиологически приемлемом диапазоне . Изобретение относится к области медицины, в частности к рН-стабилизирующим составам, и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности в качестве субстанции антацидного препарата, в биотехнологии в качестве -стабилизирующего ингредиента биоактивных композиционных материалов. Объектом заявляемого изобретения является соединение карбонатзамещенный гидроксиапатит (КГА), с общей формулой 10(4,3)62 в качестве -стабилизирующей субстанции. Используемые в гастроэнтерологии антацидные лекарственные средства (АЛС) подразделяются на монопрепараты и комбинированные, состоящие из двух, трех и более компонент. Основу этих препаратов составляют фармацевтически приемлемые соли угольной кислоты щелочных и щелочноземельных металлов в различных составах или комбинациях, фосфат алюминия и соответствующие гидроокиси. Эффект антацидов обеспечивается как вследствие частичной нейтрализации желудочной соляной кислоты, ингибирования протеолитического фермента, пепсина, так и гастропротекторными свойствами. Каждая катионная соль имеет ее собственные фармакологические характеристики 1. Основными требованиями к современным АЛС является высокая скорость реакции, эффективность и безопасность, что зависит от состава и соотношения ингредиентов. Состав определяет эффективность и безопасность действия АЛС, их буферную активность (БА), кислотонейтрализующую активность (КНА) и возможные побочные эффекты. Препараты, содержащие карбонат кальция, например, Ренни,одни из наиболее популярных АЛС. Например, выпуск( ) составляет 50 млн. упаковок в год. Препараты обладают высокой КНА- 15,8 мэкв,12342 1 2009.08.30 10 мэкв. Карбонат кальция нейтрализует свободную соляную кислоту в желудке, однако вызывает резкое увеличениевыше допустимых значений, что приводит к алкалозу,способствуют метеоризму за счет обильного выделения углекислого газа 2. Наиболее близким к заявляемому является антацидный препарат Гефал на основе геля фосфата алюминия, разработанный сотрудниками ИБОХ совместно с РУП Белмедпрепараты (прототип) 3. Гефал снижает внутриполостную кислотность желудочного сока до физиологических значений , не вызывает метеоризма. Недостаток прототипа - низкое значение КНА минимально рекомендованной дозы, в пределах 5,2-6,5 мэкв. К другим недостаткам прототипа можно отнести высокое содержание алюминия, что противопоказано при гиперчувствительности или непереносимости солей алюминия пациентами. В больших дозах и при длительном применении препарат может вызывать запоры. Задачей настоящего изобретения является создание субстанции, обладающей выраженными -стабилизирующими свойствами в физиологически приемлемом диапазоне значений . Поставленная задача решается получением карбонатзамещенного гидроксиапатита,2 содержащего карбонатные 3 и фосфатные 3 группы в мольном соотноше 4 нии 0,01-0,81. Заявляемые составы субстанции КГА имеют высокие значения буферной и кислотонейтрализующей активности в физиологически приемлемом диапазоне . КГА широко распространен в животном мире как основная составляющая минеральной компоненты костей, малотоксичен, имеет высокий уровень биосовместимости. Соляная кислота желудочного сока гидролизует КГА с выделением протежированных анионов 2 и 4 3 , выполняющих роль акцепторов протонов. Образуются две важные буферные системы - фосфатная и бикарбонатная (максимальная эффективность 4 вблизи 6,8 и 7,4 2 соответственно). Изменяя соотношение 3 и 3 групп в КГА можно влиять на 4 БА и КНА получаемых образцов. Оптимальные составы заявляемой субстанции КГА, согласно изобретению, приведены в таблице. 2 Показано влияние соотношения 3 и 3 групп в КГА на скорость действия 4 значениячерез 4 мин (норма 42,5) и безопасность действия - значениячерез 20 мин (207,0) полученных образцов. Замещение части фосфатных групп карбонатными приводит к оптимальному буферному действию 4 возрастает от 4,48 до 5,52, при этом значения 20 находятся в пределах 4,5-6,0. У прототипа 20 составляет 2,55. Существенным преимуществом заявляемых образцов КГА является отсутствие в их составе алюминия. Увеличение содержания фосфатных групп приводит к уменьшению образова 2 ния углекислого газа в желудке. По сравнению с контролем (гидроксиапатит без 3 групп) заявляемые составы КГА имеют более высокие значения БА и КНА образцов в стандартных условиях моделиусовершенствованного метода . Буферная емкость в физиологически приемлемом диапазонеполученных образцов составляет 12342 1 2009.08.30 10,15-13,27 мэкв, КНА в пределах 15,18-19,35 мэкв (КНА минимально рекомендованной дозы прототипа 5,2-6,5 мэкв). Полученные данные соответствуют требованиям (норма БА 8 мэкв, КНА 10 мэкв) современной фармакопеи 5. Наряду с -стабилизирующими свойствами нанофазовый гель КГА обладает хорошими обволакивающими свойствами - удельный объем геля составляет 30,3 - 36,5 мл/г, а также адсорбционными свойствами 6, что позволит ему сорбировать пепсин и биотоксины. КГА получают золь-гель методом 6 из водных растворов при контролируемом значении , полученную гелеобразную суспензию перемешивают, продукт промывают несколько раз водой. Содержание химических элементов определяют методом атомноэмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой на спектрометре 3410 (США). Минерализацию (растворение) образцов выполняют методом автоклавирования в кислой среде и перекиси водорода. ИК-спектры полученных соединений исследуют на спектрометре-20 в области частот 4000-400 см-1. Содержание воды определяют с помощью дифференциального термического анализа на дериватографе фирмы . Определение БА и КНА полученных образцов КГА проводят в стандартных условиях моделиусовершенствованным методомпоследовательно определяют изменение 0,02 М раствора НС при внесении навески исследуемого образца субстанции и при добавлении 0,1 М раствора НС с постоянной скоростью 2,0 мл/мин. Заявляемые составы получают в виде нанофазового геля, суспензий, порошков, могут быть использованы также в виде таблеток или гранул, содержать одну или более других фармацевтически приемлемых добавок. Заявляемое изобретение поясняется примером конкретного получения субстанции КГА, который не ограничивает объем изобретения. Пример 1. Получение образца КГА с мольным соотношением 2 3 и 3 групп, равному 0,06 1. 4 Навеску 23,7 г (3)242 растворяют в 150 мл дистиллированной воды (раствор 1). Навески 7,5 г (4)24 и 0,45 г 43 растворяют в 150 мл дистиллированной воды и доводятраствора прибавлением 25 -ного водного аммиака до 10,5(раствор 2). В колбу объемом 1 л вносят 100 мл дистиллированной воды, подщелачивают с 5 мл аммиака и с помощью перистальтических насосов подают с одинаковой скоростью растворы 1 и 2 при интенсивном перемешивании. Поддерживают значенияреакционной смеси в пределах 10,5 прибавлением водного аммиака. Суспензию тщательно перемешивают, оставляют на ночь. Несколько раз промывают дистиллированной водой. Полученную суспензию сушат при 80-100 С. Получено 10,4 г белого порошка. Найдено-37,1 , -16,7 , содержание 2 равно 1,4 , содержание воды 7,1 . Данные анали 2 за соответствуют соотношению 3 и 3 групп, равному 0,061. 4 Источники информации 1., . 1999. . 57. - . 855-70. 2.. . . ( ) 14, 1994. . 188-204. 3. Патент РБ 2514, МПК 601 25/36,61 33/06, 1998. 4. Ленинджер А. Основы биохимии. - . Мир, 1985. Т. 1. - С. 99. 5.., 1995. - . 1845. 6. Макаренко ВесцБеларус. Сер. м. н. - 2004. -2. - С. 75. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.