Производные камптотецина и их применение в качестве противоопухолевых агентов

5. Производное камптотецина по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что КЗ означает О Кб имеет значения, определенные в п. 1.6. Производное камптотецина по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что К означает СМ, К 2 и Кз - водород.7. Производное камптотецина по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что К означает -СН С(С 1 Т)-К 4, К 4 означает СМ, К 2 и КЗ - водород.8. Способ получения производного камптотецина по п. 1, при которома) осуществляют конверсию соединения формулы Нгде К 1 - СНО, К 2 - водород, КЗ имеет значения, определенные в п. 1, в соответствующий оксим, затем обрабатывают НСООН/НСООЫа для получения соответствующего соединения формулы 1, где К означает -С 11 и, при необходимости, б) обрабатывают соединение формулы 1, полученное на стадии (а), гидроксиламином для получения соответствующего соединения формулы 1, где К 1 означает -С( НОН)МН 2 и, при необходимости, в) каталитически гидрогенизируют соединение формулы 1, полученное на стадии (б),для получения соответствующего соединения формулы 1, где К означает -С( ЫН)-1 ТН 2 или, при необходимости,трансформируют соединение формулы 1, полученное на любой из стадий (а), (б) или (в), в соответствующий Мгоксид или фармацевтически приемлемую соль.9. Производное камптотецина общей формулы 1где К - -СЫ,К 2 и КЗ имеют значения, определенные в п. 1, в качестве промежуточного соединения на стадии (б) в способе по п. 8. 10. Производное камптотецина общей формулы 1к - -с 11, 112 и 113 имеют значения, определенные в п. 1, в качестве промежуточного соединения для получения соединения по п. 1, где К выбран из группы, включающей -С( ЫОШ-МН 2, -С( МЮ-ЫНЪ 2-(4,5-дигидроксазолил) и 5 тетразолил.11. Способ получения производного камптотецина по п. 1, где 111 означает -СМ или-СН(С 11)-К 4, 114 имеет значения, определенные в п. 1, при котором подвергают взаимодействию М 1-ОКСИД камптотецина с цианидом, соответственно, калия или триметилсилила или соединением К 4-СН 2-СМ, где К, имеет значения, определенные в п. 1, или, при необходимости, осуществляют конверсию в фармацевтически приемлемую соль.12. Способ получения производного камптотецина по п. 1, где 111 означает -СН С(С 1 Т) 114 или -СН 2-СН(С 11)-К 4, К имеет значения, определенные в п. 1, при котором соединение формулы П112 - водород, КЗ имеет значения, определенные в п. 1,подвергают взаимодействию с соединением КСНТСЫ, где 114 имеет значения, оп еделенные в п. 1, для получения соединения формулы 1, где К 1 означает -СН С(С 11)-К где К 4 имеет значения, определенные в п. 1, и, при необходимости, гидрогенизируют до соединения формулы 1, где 111 означает -СН 2-СН(СЫ)-К 4, где 114 имеет значения, определенные в п. 1, или осуществляют конверсию в фармацевтически приемлемую соль.13. Способ получения производного камптотецина по п. 1, где К означает -СН(С 11)-К 4 или -СН(СН 2 МО 2)-К 5, где 114 имеет значения, определенные в п. 1, К 5 означает ОН, при котором соединение формулы Пгде К - СНО, К 2 - водород, Кз имеет значения, определенные в п. 1,подвергают взашиодействию с цианидом, соответственно, калия, натрия или триметилсилила или нитрометаном в присутствии неорганического или органического основания и, при необходимости, осуществляют конверсию в фармацевтически приемлемую соль.14. Производное камптотецина по пп. 1-7 для использования в качестве активного ингредиента в приготовлении лекарственного средства, пригодного для лечения опухолей.15. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью,включающая активньпй ингредиент и фармацевтически приемлемьпй носитель и эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит по меньшей мере одно производное камптотецина по пп. 1-7 в эффективном количестве.Настоящее изобретение ОТНОСИТСЯ К ПРОИЗВОДНЫМ камптотецина, К СПОСОбУ ИХ ПОПУЧЭНИЯ, К ИХ применению В качестве активных ингредиентов ДЛЯ ПРИГОТОВПЭНИЯ ПЭКЗРСТВЭННЬЖ средств,пригодньждля ПЭЧЭНИЯ ОПУХОПЗЙ, И К фармацевтическим препаратам, ИХ содержащим.оценки был отвергнут как терапевтический агент из-за егоутоксичности для человека и его низкой растворимости, которая усложняет его введение в приемлемые фармацевтические препараты. Внимание академических и промышленных исследователей было затем посвящено синтезу аналогов камптотецина с улучшенным терапевтическим профилем. Два из многочисленных аналогов, описанных вышеприведенной формулой, а именно Топотекан, где К 1 является водородом. К является -СН 2-МН(СН 3)2 группой, Настали недавно доступны онкологам для лечения некоторых опухолей (4. от Сппйса Опсоо 9 у, 10, 1775-80 (1992) 1. от не Матйопа Сапсег тат. 85, 271 (1993).Другими производными в клинических испытаниях в настоящее время являются д Э-аминокамптотецин и аналог формулыНаибольшее количество попыток синтеза было посвящено введению подходящих заместителей для решения проблемы, связанной с плохой растворимостью в воде, что характеризует этот класс соединений, и что может приводить к спожностям в их технологии приготовления и к непредсказуемым уровням содержания лекарства в плазме. Более того, постоянство лак-тоновогокольца в закрытой форме является важным фактором для противоопухолевой эффективности.Уместность этого класса соединений возникает также благодаря их особому механизму действия фактически они проявляют свои противоопухолевые эффекты. ингибируя топоизомеразу 1, фермент, который регулирует топологию ДНК и таким образом играет критическую роль в существенных клеточных процессах, таких как репликация, транскрипция,рекомбинации и репарация ДНК (С. Саргатсо апс Р. гцпйпо, Сиггепт Рпагт. Веешп, 1, 1-14 (1995. Необходимость в новых лекарствах, эффективных противкарциномы толстой кишки, не мелкоклеточной карциномы легкого, опухолейяичника И карциномы ПРОСТЗТЫ, все еще слабо ПОДДЭЮЩИХСЯ