Способ получения N-арилпиперазиналканамида

Сд-Сд-алкононом в атмосфере водорода в присутствии платины на угле или дебензипируют соединения формулы 1, где Ат фенил, замешанный фенилметоксигруштой,с получением соответствующих гидроксизамещенных соединений каталитической гидрогенизацией в метаноле в присутствии палладия на угле или проводят Ы-аъкидтирование соединен-пай формулы 1, где Ат - фет-шл,замещенный аминогруппой, с получением соответствующих) Сгсд-алтаиппсарбонилашшозамещенных соединений обработкой соединения ацилгалогенидом в галоидированномуглеводороде в присутствии третичного амина,или превращают соединет-шя, где Ат - фенил, замощенный аминогруппой, в соответствующие аминокарбониламинозамещенные соединения взаимодействием соединения с цианатом щелочного металла в кислотам водном растворе и при необходимости превращают соединение формулы 1 в терапевтически нетоксичную соль присоединения кислоты обработкой подходящей кислотой.Данное изобретение относится к области органического синтеза и касается способа получеъшя новых производных Ы-арил-тпшеразин-алканамида.Некоторые из производных Ы-арилпиперазин-алканамида являются известными из Европейского патента Мг О,О 68.544 и были рекомендованы как полезные при защите сердца от сердечно-мышечного повреждения, вызываемого ишемией, аноксией и гипоксией.заместителем на пиперазиновом остатке отшсываются в патенте США М 3.267.104 в качестве коронарных вазодилаторов (сосудорасширяющих средств), в качестве локальных болеутоляюцшх средств (анастезиков) в качестве средств, стимулирующих Центральную нервную систему, и в качестве антиаррагениновых средств.Настоящее изобретение предлагает способ получения производных Ы-арил-пиперазин-алканамидов, обладающих свойством лечения расстройства сна.Настоящее изобретение относится к получению новых производных Ы-арилпиперазин-алканамидов общей формулыХ является См-алтаалом, гидрокси-Смалкилом, аминокарбонилом, моно- и ди(См-алюш) аминокарбонилом, Ат является фешшом, который может быть замещенным вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирается из группы,состоящей из СН-алкила, С.4-ЗЛКИЛОКСИ,галош С 1-4-ШШШФР 5 ШШ Ш-(Ст-гддют) аминокарбонила, См-алкъшоксикарбонила,нитро, циано-, амино-, моно- и ди-(СНшпаш)-ашано- (См-алкшпсарбонтпо-ашшт,(аминокарбонищ-амино- и фенилметокси труппы п ом, который может бытьзамещенным вплоть до 3 заместителями,независимо выбираемыми из галоида и СНалкила пиразолилом, необязательно замещенным одно-трехкратно СН-алкилом, или радикалом формулы к(Ша), в которой 33 означает алкил С 4 или атом галогена и Ю-гицроксил или алкил,См или алкил, См, а З - целое число 3 или 4 индекс П в формуле 1 означает Целое число 3 или 4, О означает диарилметокси-группу, 2,2 диарилэтинил или 2,2-диарилэтил, где арил- галогенфенил или пиридинил, при условии, что О не является 2,2-ди(галоидфенил)этилом, если Ат является дигалоидфенилом и Х является аминокарбонилом.В приведенных выше определениях термин галоид характеризует фтор, хлор,бром и йод, причем фтор является предпочтительным термин См-алкаш относится к линейным и разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, таких как, например,метил, этил, 1-метилэтил, 11,-диметилэтил,пропил, бутил.Соединения формулы (1) получают Ыалкилированием соответствующим образом замещенного пиперазина формулы (11) с помощью реагента формулы (111)где О, п, и Ат имеют указанные выше значения, а 1- отцепляемая группа, в среде инертного органического растворителя.инертным органическим растворителем может быть, например, ароматический угле Оводород, например, бензол, толуол, диметилбензол и тому подобные низший алканол,например, метанол, этанол, 1-бутанол и тому подобные кетон, например, ацетон,4 метил-2-пентанон и тому подобные простой эфир, например, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, тстрагидкюфуран, меюксиэтанол и тому подобные полярный апротонный растворитель, например, ЫЛ-диметилформамид(ДМФА), ЫдЧ/диметилацетамид (ДМАА),нитробензол, Диметилсульфоксид (ДМСО),1 метил-2- пирролидинон и тому подобные. Добавление соответствующего основания,такого как, например, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, гидрид натрия или органическое основание, такое как,например, триэтиламин или Ы-(1-метилэтил)-2-пропанамин, может быть уместным,чтобы связывать кислоту, которая выделяется в ходе реакции. В некоторых случаях является уместным добавление йодистойсоли, предпочтительно. йодида щелочного металла. Несколько повышенные температуры могут повышать скорость реакции.При необходимости соединения формулы 1 восстанавливают в случае, когда Ат фенил, замощенный нитрогруппой, с получением соответствующих аминозамещенных соединений каталитической гидрогенизацией в метаноле в присутствии платины-наугле, или(Смаапшл) аминозамещенных соедш-тений обработкой исходных соединений См алканолом или С агшаноном в атмосфере водорода в присутствии платины-на-угле,или Адсбензилируют соединения в случае,когда Аг- фенил, замещенный фенилметоксильной гругшой, с получением соответствующих гидроксизамещенньхх соединений каталитической пщрогенизацией в метаноле в присутствии палладия-на-угле, илипроводят Ы-ацилирование соединений в случае, когда Ат - фенил, замещенньпй аминогруппой, с получением соответствующих См алкилкарбониламинозамещенных соединений обработкой исходного соединения ацилгалогенидом в талоидированном углеводорода в присутствии третичного амина, илипревращают соединения, в которых Аг фешш, замещеъпчый аминотрутшой, в соответствующие аминокарбониламинозамещенные соединения реагированием исходного соединения с цианатом щелочного металла в кислотном водном растворе и при необ 6ходимости, превращают новые соединения формулы (1) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты обработкой подходящей кислотой. жВо всех вышеприведенных и последующих получениях, продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и,если необходимо, дополнительно очищены,согласно методикам, в большинстве случаев известным в данной области.Некоторые из интермедиатов и исходных веществ в вышеприведенных путях получен-пая являются известными соединениями, в то время как другие являются новыми. Они могут быть получены по известным в данной области методикам получения указанных известных или аналогично известных соединений. Некоторые методики получения таких интермедиатов будут описаны ниже более подробно.Соединения формулы (1) могут быть использованы как таковые или в их солевой форме при присоединении кислот. Последние могут быть получены удобно путем обработки основной формы соответствуюЩими кислотами, такими как, например,неорганические кислоты, такими как галоидоводородная шепота, например, хлористоводородная, бромистоводородная и тому подобные, и серная кислота, азотная кислота, фосфорная и тому подобные или органические кислоты, такие как, например,уксусная, прогшоновая, гликолевая, молочная,пировиноградная, щавелевая, малоновая,янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная,винная, 2-окси-1, 2, З-пропантрикарбоноваясолей присоединения кислот, полученных по способу настоящего изобретения, основывается на их полезных свойствах улучшения сна. Более определенно, они повьппают общий сон, главным образом посредством повышения медленноволнового сна и уменьшения пробуждения. Это свойство четко доказывается результатами, полученными при испытании медленноволнового сна у собак. Благодаря их способности улучшать сон, является очевидным, что соединения настоящего изобретения являются полезными для улучшения сна у теплокровных исивотных, страдающих расстройствами сна. Дополнительное преимущество заключается в том, что соединения формулы (1)показывают упомянутые выше свойства улучшать сон при оральном приеме. Помимо их свойств улучшения сна, новые соединетшя формулы (1) обладают также такими же полезными фармакологическими свойствами,как и соединения по Европйскому патенту Не 68.544, а именно предпочтительного соединения этой заявки, т.е. 3-(аминокарбонил)-4-4,4-бис-(4-фторфенил)-бутилМ-(Дб-щахлорфешшуъшшсразтшацстамида, который в общем обозначается как миофлазин. Указанные полезные фармакологические свойства, включают способность улучшать перфузию крови мышечных тканей сердца, защиту сердца от сердечномышечного (миокардиального) повреждения, защиту от миокардиальной кальциевой перегрузки и ингибирование нуклеозидногоЧтобы приготовить фармацевтические композиции настоящего изобретения, эффективное количество соединения формулы(1), в основной или солевой (при присоединении кислот) форме, в качестве активной составной части, смецшвается в однородную смесь вместе с фармацевтическая приемлемым носителем, причем этот носитель может принимать широкое разнообразие форм, в зависимости от формы препарата, необходимого для приема.Соединет-шя согласно настоящему изобрстению могут считаться малотоксичными соединениями. Испытуемьте соединения вводили крысам в дозировке 40 мг/тсг. Для соединений ММ 30, 31, 54, 86, 94, 114, 115,123, 134 и 141-146 летальность не отмечена. Следовательно, значения 1.1350 для указанных соединений существенно выше 40 мг/кг массы тела.Следующие Примеры предназначаются для пояснения настоящего изобретения.Если не указано особо, все представленные в оттисат-цш части являются весовыми.а). Смесь 51 частей 1,1,-(5-бром-1-пентен 1-иштден)-бис-4-фторбензола 25,4 частей тексагидро-Зд-димстилтшидазо-П,5-а-пиразин-1(5 Н)-она 35,5 частей триэтиламина и 270 частей ЫДЧ-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 70 С. После выпаривают остаток растворяют в хлороформе. Органический слой промывают водой, высушивали, фильтруют и вьшаривают. Оста- ток очищают с помощью колоночной хрома тотрафии над силикагелью, используя смесьхлороформа и метанола (964 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент вьшаривают, получая 60 частей 64,0) 7-5,5-бис-(4-фгторфешш)4 пентет-пштексатидро-3,3-шшетшшшптазо 1,5-а-штразин 1(5 Н)она в виде остатш (интсрмедиат 24).б). Смесь 60 частей 7-5,5-бис-(4-фторфенил)-4-пентенил-гексатидро-3,3-диметилимидазо-1,5-а-пиразин-1(5 Н)-она и 850 частей 0,5 Ы раствора хлористоводородной кислоты перемешивают в течение 2 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают карбонатом калия. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над сшшкатеттью,используя смесь хлороформа и метанола(955 по объему) в качестве злюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристалдшзуют из диэтгшового эфира. Продукт реакции отфильтровываюгт и высушивают, получая 29,5 частей (5096) моногидрата 4-55-бис-(4-фторфенил)-4 пентенгщ-Ъпиперазинкарбоксамида т.пл. 51,3 С (интермедиат 1).Подобным образом получают такжеСмесь 17,7 частей Ы-(4-хлорбутил)-4 фтор-Ы-(Ффторфснищанилина, 23,3 частей Ъпиперазишсарбоксамида, 17,6 частей триэтиламина и 300 частей 2-метоксиэтанола перемешивают в точение 48 часов при 70 С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде и малом количестве мета нола. Продукт реакции экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные экстрактыпромывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии нац ситтитсателью,используя смесь хлороформа и метанола,насыщенного аммиаком, (955 по объему) в тчсстве элюента Чистую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира и ацетонитрила (8020 по объему). Продукт реакции отфильтровываюг и высушивают,получая 12,82 частей 65,0) 4-4-бис-(4 фторфснищ-амино-бутил-2-пиперазинкарбоксамида т.пл. 67,4 С(интермедиат 4). Подобным образом получают также 4-3-бис-(4-фторфенил)-метокси-про пил-2-пипсразинкарбоксамид в виде остатка (интермедиат 5), ЫМ-бис-(4-фторфенил)З-мсгил-Ьпиперазинбутанамтш в виде остаткаа). Смесь 74,2 частей 1,1,-(5-бром-1 штиден)-бис-4-фторбензола, 43,8 частей 4(фенилметил)-2-пиперазинкарбоксамида,38,9 частей триэтиламина и 1350 частей ЪЬЫ-диметилформамида перемешивают в течение 20 часов при 70 С. Реакционную смесь вьшаривают под вакуумом и остаток перемешивают в дихлорметане. Вьшадаютций осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают трижды 200 частями воды и один раз 200 частями разбавленного раствора гидроокиси аммония, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силтшагеттью,используя смесь хлороформа и метанола(9713 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают,получая 58,9 частей (61,9) 1-5,5-бис-(4 фторфенил)-4-пентенил-4-(фенилметил)-2 пиперазинкарбоксамида в виде остаткаб). Раствор 56,9 частей 1-5,5-бис(4 фторфенил)-4-пентенил-4-(фенилметтш)-2 пиперазинкарбоксамида в 400 частей метанола гИдРИРИогт в аппарате Парра и при 50 С с помощью 5 частей 1096-ного катализатора патшадия на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат вьптаривают под вакуумом. Остаток растворяют в ацетоне и содержимое подкисляют с помощью смеси хлористоводородной кислоты и 2-пропанола. После добавления диизопрошшового эфира встшыватоцмо жидкость декантируют и выпадающий осадок перемешивают в диизопропиловом эфире. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и растворяют в воде. После промывания диизопропиловьпи эфиром, водный слой обрабатывают гидроокисью аммония и продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором хлористого натрия, высуцшвшот, фштьтруют и выпаривают (под хлороформом),получая 35,2 частей 06,3) 1-5,5-бис-(4 фторфенил)-пентил-2-пштеразинкарбоксамида в виде остатка (интермедиат 10).Подобным образом получают такжеа). В ледяной бане охлаждают 580 частей 1 Ы водного раствора гидроокиси натрия, азатем добавляют 44 частей 3-мстил-1-(фенилметиЩ-пиперазина и 82,8 частей тетрагидрофурана. Раствор 27,13 частей этилового эфира хлорутольной кислоты в 103,5 частях тетратидрофурана добавляют по каплям при температуре примерно 5 С. После завершения добавления, перемешивание продолжают в течение 4 часов в ледяной бане. Продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоно-п-той хроматографии над силикагелью, используя смесь хлороформа и метанола (991 по объему) в качестве элтоента. Чистые фракшш собирают и элюент въшаривают, получая 55 частейб). Смесь 21 частей этилового эфира 2 метшт-4-(фет-пишстшт) Ьпиперазит-пшрбоновой кислоты и 200 частей метанола падрируют при обычном давлении и при комнатной температуре с помощью 3 частей 10-ното катализатора патшадия на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют дважды, получая 23 частей (10096) этилового эфира 2-метил 1- новой шелоты т.тщп.95-98 С при 66,5 Па (интермедиат 13).в). Смесь 14 частей 3-5-хлор-1-(4 фторфенищ-пентищ-пиридина, 7,75 частей этилового эфира 2-метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты, 8,7 частей триэтиламина, 0,1 части йодида калия и 198 частей ЪЬМ-диметилформашща перемешивают в течение 40 часов при 70 С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в смеси воды и карбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором карбоната натрия в воде и водой, высушивают, фильтруют и вьптаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силшсателью,используя смесь хлороформа и метанола(982 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают,получая 18 частей 06,7) этилового эфира 4-5-(4-фторфешш)-5-(3 шгридшшт)-пентил 2-метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты в виде остатка (интермедиат 14).т). Смесь 12 частей этилового эфира 45-(4-фторфенил)-5-(3-гшридинил)-пентил 2-меттш-1-птшеразинкарбоновой кислоты 16 частей гицроотшси калия и 128 частей 2 пропанола перемешивают в течение 4 дней при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную