Твердые фармацевтические композиции, содержащие соединения хинолина, и способы их получения

(71) Заявитель АКТИВЕ БИОТЕХ АБ(73) Патентообладатель АКТИВЕ БИОТЕХ АБ(57) 1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая соль производного 3-хинолинкарбоксиамида общей формулы 5 гдеозначает целое число 1, 2 или 3 представляет собой одно- или многозарядный катион металла, выбранный из группы, включающей , , , 2, 2, 2, 2, 2, 3 и 3 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил, 2-4-алкенил или 3-4-циклоалкил 5 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4-алкенил,3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкилтио, циклический 3-4 алкилтио, линейный или разветвленный 1-4-алкилсульфинил, циклический 3-4 алкилсульфинил, фтор, хлор, бром, трифторметил или трифторметокси 6 представляет собой водород или 5 и 6 вместе взятые представляют собой метилендиокси 13860 1 2010.12.30 представляет собой водород, линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4 алкенил, 3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкокси, циклический 3-4-алкокси, фтор, хлор, бром или трифторметилпредставляет собой водород, фтор или хлор, при условии, чтопредставляет собой фтор или хлор только в том случае, еслипредставляет собой фтор или хлор,в количестве от 0,01 до 10,00 от массы композиции, предпочтительно от 0,1 до 2,0 от массы композиции,компонент со щелочной реакцией, поддерживающийпредпочтительно выше 8, в количестве от 0,1 до 99,0 от массы композиции, предпочтительно от 1 до 20 от массы композиции, или соль с катионом двухвалентного металла в количестве от 1 до 99 от массы композиции и,по меньшей мере, один приемлемый в фармакологии наполнитель,в которой указанная соль общей формулыстабильна во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3 лет. 2. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соль общей формулыпредставляет собой литиевую или кальциевую соль -этилфенил-5-хлор 1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамида или литиевую, кальциевую или цинковую соль -этилфенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо 3-хинолинкарбоксиамида. 3. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит компонент со щелочной реакцией, выбранный из группы, включающей натриевую, калиевую, кальциевую и алюминиевую соль уксусной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты и фосфорной кислоты. 4. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соль с катионом двухвалентного металла представляет собой уксуснокислый кальций. 5. Твердая фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что содержит уксуснокислый кальций в количестве от 1 до 10 от массы композиции. 6. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит приемлемый в фармакологии наполнитель, выбранный из группы, включающей твердые порошкообразные носители, связующие вещества и смазывающие агенты. 7. Твердая фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержит твердые порошкообразные носители, выбранные из группы, включающей маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, кислый фосфорнокислый кальций, сернокислый кальций и крахмал. 8. Твердая фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержит связующие вещества, выбранные из группы, включающей поливинилпирролидон, крахмал и гидроксипропилметилцеллюлозу. 9. Твердая фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержит смазывающие вещества, выбранные из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк и гидрогенизированное растительное масло. 10. Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей соль производного 3-хинолинкарбоксиамида общей формулы 5 13860 1 2010.12.30 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил, 2-4-алкенил или 3-4-циклоалкил 5 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4-алкенил,3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкилтио, циклический 3-4 алкилтио, линейный или разветвленный 1-4-алкилсульфинил, циклический 3-4 алкилсульфинил, фтор, хлор, бром, трифторметил или трифторметокси 6 представляет собой водород или 5 и 6 вместе взятые представляют собой метилендиоксипредставляет собой водород, линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4 алкенил, 3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкокси, циклический 3-4-алкокси, фтор, хлор, бром или трифторметилпредставляет собой водород, фтор или хлор при условии, чтопредставляет собой фтор или хлор только в том случае, еслипредставляет собой фтор или хлор,заключающийся в том, что раствор уксуснокислого кальция напыляют на смесь кальциевой соли общей формулыи, по меньшей мере, одного приемлемого в фармакологии наполнителя с получением твердой фармацевтической композиции, в которой соль общей формулыстабильна во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3 лет. 11. Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей соль производного 3-хинолинкарбоксиамида общей формулы 5 гдеозначает целое число 2 или 3 представляет собой многозарядный катион металла, выбранный из группы, включающей 2, 2 и 3 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил, 2-4-алкенил или 3-4-циклоалкил 5 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4-алкенил,3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкилтио, циклический 3-4 алкилтио, линейный или разветвленный 1-4-алкилсульфинил, циклический 3-4 алкилсульфинил, фтор, хлор, бром, трифторметил или трифторметокси 6 представляет собой водород или 5 и 6 вместе взятые представляют собой метилендиоксипредставляет собой водород, линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4 алкенил, 3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкокси, циклический 3-4-алкокси, фтор, хлор, бром или трифторметилпредставляет собой водород, фтор или хлор при условии, чтопредставляет собой фтор или хлор только в том случае, еслипредставляет собой фтор или хлор,заключающийся в том, что раствор компонента со щелочной реакцией напыляют на приемлемый в фармакологии наполнитель или смесь приемлемых в фармакологии наполнителей, гранулируют до надлежащей консистенции, полученный гранулят сушат и смешивают с солью общей формулыс получением твердой фармацевтической композиции, в которой соль общей формулыстабильна во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3 лет. 3 13860 1 2010.12.30 12. Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей соль производного 3-хинолинкарбоксиамида общей формулы 5 гдеозначает 1 представляет собой однозарядный катион металла, выбранный из группы, включающей ,ипредставляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил, 2-4-алкенил или 3-4-циклоалкил 5 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4-алкенил,3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкилтио, циклический 3-4 алкилтио, линейный или разветвленный 1-4-алкилсульфинил, циклический 3-4 алкилсульфинил, фтор, хлор, бром, трифторметил или трифторметокси 6 представляет собой водород или 5 и 6 вместе взятые представляют собой метилендиоксипредставляет собой водород, линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4 алкенил, 3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкокси, циклический 3-4-алкокси, фтор, хлор, бром или трифторметилпредставляет собой водород, фтор или хлор при условии, чтопредставляет собой фтор или хлор только в том случае, еслипредставляет собой фтор или хлор,заключающийся в том, что раствор соли общей формулыи компонента со щелочной реакцией напыляют на приемлемый в фармакологии наполнитель или смесь приемлемых в фармакологии наполнителей с получением твердой фармацевтической композиции, в которой соль общей формулыстабильна во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3 лет. 13. Способ получения кристаллической соли производного 3-хинолинкарбоксиамида общей формулы 5 гдеозначает целое число 2 или 3 представляет собой многозарядный катион металла, выбранный из группы, включающей 2, 2, 2, 2, 2, 3 и 3 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил, 2-4-алкенил или 3-4-циклоалкил 5 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4-алкенил,3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкилтио, циклический 3-4 алкилтио, линейный или разветвленный 1-4-алкилсульфинил, циклический 3-4 алкилсульфинил, фтор, хлор, бром, трифторметил или трифторметокси 6 представляет собой водород или 5 и 6 вместе взятые представляют собой метилендиокси 4 13860 1 2010.12.30 представляет собой водород, линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4 алкенил, 3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкокси, циклический 3-4-алкокси, фтор, хлор, бром или трифторметилпредставляет собой водород, фтор или хлор при условии, чтопредставляет собой фтор или хлор только в том случае, еслипредставляет собой фтор или хлор,заключающийся в том, что производное 3-хинолинкарбоксиамида в нейтральной форме или в виде натриевой соли подвергают взаимодействию с солью, содержащей многозарядный катион металла, в жидкой фазе, которая состоит из воды и, по меньшей мере, одного органического растворителя, смешиваемого с водой, и в которой соль общей формулытруднорастворима. 14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что жидкая фаза представляет собой смесь воды и этанола, содержащую 10-95 этанола. 15. Фармацевтически приемлемая кристаллическая соль производного 3-хинолинкарбоксиамида общей формулы 5 гдеозначает собой целое число 2 или 3 представляет собой многозарядный катион металла, выбранный из группы, включающей 2, 2, 2, 2, 2, 3 и 3 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил, 2-4-алкенил или 3-4-циклоалкил 5 представляет собой линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4-алкенил,3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкилтио, циклический 3-4 алкилтио, линейный или разветвленный 1-4-алкилсульфинил, циклический 3-4 алкилсульфинил, фтор, хлор, бром, трифторметил или трифторметокси 6 представляет собой водород или 5 и 6 вместе взятые представляют собой метилендиоксипредставляет собой водород, линейный или разветвленный 1-4-алкил или 2-4 алкенил, 3-4-циклоалкил, линейный или разветвленный 1-4-алкокси, циклический 3-4-алкокси, фтор, хлор, бром или трифторметилпредставляет собой водород, фтор или хлор при условии, чтопредставляет собой фтор или хлор только в том случае, еслипредставляет собой фтор или хлор. Данное изобретение относится к стабильным композициям, содержащим соль производного 3-хинолинкарбоксиамида, к способам получения такой соли, а также к способам изготовления твердого лекарственного средства с повышенной стабильностью во время длительного хранения при комнатной температуре. Производные 3-хинолинкарбоксиамида описываются в патентах США 4.547.511,6.077.851, 6.133.285 и 6.121.287. Термин производное 3-хинолинкарбоксиамида, используемый здесь, означает недиссоциированную кислотную форму, в дальнейшем называемую нейтральной формой, соединения с формулой , то есть форму, данную формулой Неожиданно установлено, что некоторые производные 3-хинолинкарбоксиамида в нейтральной форме, описанные в вышеупомянутых патентах США, подвержены химической деградации в твердом состоянии, в частности, когда они используются в лекарственных средствах. Из упомянутых патентов США известны некоторые соли производных 3 хинолинкарбоксиамида с формулой . Однако ни одно из вышеупомянутых патентных описаний не раскрывает способ, дающий возможность получения производных 3-хинолинкарбоксиамида с формулой , подверженных деградации, в достаточно стабильной лекарственной форме, и даже не предлагает какого-либо особого преимущества использования солевой формы производного 3-хинолинкарбоксиамида в лекарственных композициях. В данном изобретении предлагается стабильная твердая лекарственная композиция,которая содержит соль производного 3-хинолинкарбоксиамида по формулес однозарядным или многозарядным катионом, и способ получения упомянутой композиции. Способ включает формирование капсулы или таблетки, содержащей соль производного 3-хинолинкарбоксиамида и равномерно распределенный компонент со щелочной реакцией, способный нейтрализовать протоны, диссоциирующие из наполнителей, удерживая тем самым 3-хинолинкарбоксиамид в виде соли по формуле . Иными словами, упомянутый способ включает формирование капсулы или таблетки,содержащей соль производного 3-хинолинкарбоксиамида, трудно растворимую в воде, и соль с двухзарядным катионом металла, способную понижать диссоциацию соли с формулойна ионы. Компонентом со щелочной реакцией в данном изобретении обычно является углекислый натрий, а солью с двухзарядным катионом металла - уксуснокислый кальций. Твердая композиция по данному изобретению включает приемлемые в фармакологии наполнители, такие как твердые порошкообразные носители, связывающие вещества, дезинтегрирующие и смазывающие агенты. В данном изобретении дополнительно предлагается способ получения кристаллической соли производного 3-хинолинкарбоксиамида по формулес противоионом, который является многозарядным катионом металла. С помощью данного изобретения решаются проблемы, порождаемые теми производными 3-хинолинкарбоксиамида, которые подвержены химической деградации в твердых лекарственных композициях. Некоторые производные 3-хинолинкарбоксиамида в нейтральной форме, описанные в вышеупомянутых патентах США, подвержены химической деградации в твердом состоянии, в частности в лекарственных композициях. Главной целью данного изобретения является преодоление этой проблемы стабильности. Решение упомянутой проблемы стабильности, предлагаемое в данном изобретении, основывается на неожиданном обнаружении того факта, что солевая форма соединения с формулойобладает повышенной химической стабильностью по сравнению с нейтральной формой упомянутого соединения. Деградация соединений с формулойбыла тщательно исследована. Изобретатели показали, что анилиновая часть соединения с формулойустраняется и образуется кетен с высокой химической активностью. Этот кетен быстро реагирует, например, с соединениями . При хранении без каких-либо специальных мер предосторожности некоторые производные 3-хинолинкарбоксиамида с формулойдеградируют в недопустимой степени. При хранении в катализирующих условиях, например при 40 С и относительной влажности 75 , деградация некоторых производных 3-хинолинкарбоксиамида может превышать 2 за период 6 месяцев (табл. 1). Хотя степень разложения производных 3-хинолинкарбоксиамида с формулойпри нормальных условиях хранения низка, тем не менее желательно получить физическую форму производного 3-хинолинкарбоксиамида, проявляющую повышенную стабильность. Неожиданно было обнаружено, что производные 3-хинолинкарбоксиамида с формулойпри преобразовании в солевую форму со структурной формулой 5 при помощи однозарядного или многозарядного катиона металла, причем в упомянутой структурной формуле- целое число 1, 2 или 3- однозарядный или многозарядный катион металла, выбираемый из , , ,2, 2, 2, 2, 2, 3 и 3- 1-4-алкил или -алкенил с прямолинейной или разветвленной цепью или циклический 3-4-алкил 5 - насыщенный или ненасыщенный 1-4-алкил или -алкенил с прямолинейной или разветвленной цепью, циклический 3-4-алкил, 1-4-алкилтио с прямолинейной или разветвленной цепью, циклический 3-4-алкилтио, 1-4-алкилтионил с прямолинейной или разветвленной цепью, циклический 3-4-алкилтионил, фтор, хлор, бром, трифторметил или трифторметокси и 6 - водород или 5 и 6 вместе представляют метилендиокси 7 13860 1 2010.12.30- водород, насыщенный или ненасыщенный 1-4-алкил или -алкенил с прямолинейной или разветвленной цепью или циклический 3-4-алкил, 1-4-алкокси с прямолинейной или разветвленной цепью, циклический 3-4-алкокси, фтор, хлор, бром, или трифторметил- водород, фтор или хлор с условием, чтоявляется фтор или хлор только тогда,когдаявляется фтор или хлор,обладают повышенной стабильностью по сравнению с соответствующей нейтральной формой 3-хинолинкарбоксиамидов с формулой . Предпочтительной группой 3-хинолинкарбоксиамидных солей с формулойявляются те, в которыхпредставляет ,и 2. Другой предпочтительной группой 3-хинолинкарбоксиамидных солей с формулойявляются соли, трудно растворимые в воде, включая соли 2, 2 и 3. 3-хинолинкарбоксиамидные соли с формулойполучают путем реакции 3-хинолинкарбоксиамида с формулойс солью моновалентного или многовалентного металла. Ниже приведены примеры таких солей и условия реакции. В общем, растворимость в воде солей с формулойвыше для солей с однозарядными катионами, например солей натрия или калия, чем для солей с многозарядными катионами, например солей кальция, цинка, медиили железа .качестве примера, соли натрия легко растворимы в воде, но они обладают ограниченной растворимостью в растворителях с низкой полярностью, таких как хлороформ. Наоборот, соль железапочти не растворима в воде, но обладает высокой растворимостью в хлороформе и низкой растворимостью в метаноле. Когда для осаждения многовалентной соли, например соли кальция с формулой , используют только водный растворитель, вследствие очень низкой растворимости в воде может образоваться аморфный осадок. Однако с помощью повышения температуры и добавления смесимого с водой органического растворителя, например этанола, в котором соль обладает до некоторой степени более высокой, но все еще ограниченной растворимостью, можно осадить кристаллическое соединение. Предпочтительно для получения кристаллических соединений используют смеси воды и этанола, содержащие 10-95 этанола. В таких смесях размер частиц осадка зависит от температуры реакции, причем при более высокой температуре получаются более крупные кристаллы. Температура реакции может изменяться от 0 С до температуры перегонки. Иными словами, кристаллическую соль можно получить из аморфной соли путем смешивания с растворителем, в котором кристаллическое соединение имеет ограниченную растворимость, как показано в примерах 4 и 7. Стабильность при хранении соединения с формулойзначительно улучшается. Это видно из сравнения -этилфенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамида (в дальнейшем называемого соединением А) с натриевой солью -этил-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамида (в дальнейшем называемого натриевым соединением А). В то время как при 40 С и относительной влажности 75 менее 0,01 натриевого соединения А в твердом состоянии преобразуется в продукты деградации в течение 24 месяцев, 0,31 соединения А деградирует в течение 6 месяцев. Другим примером производного 3-хинолинкарбоксиамида, подверженного деградации, является -этилфенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамид (в дальнейшем называемый соединением В), табл. 1. Таблица 1 Стабильность производных 3-хинолинкарбоксиамида Деградацию измеряли как повышение процентного содержания определенных веществ после 6 месяцев хранения. 2 Срок хранения означает, как долго соединение может храниться при заданных условиях без деградации, превышающей 0,5 . 3 Тот же самый результат получен после 24 месяцев хранения. Как правило, тенденция нестабильности усиливается, когда в состав соединения с формулойвводятся различные наполнители. Это подтверждается результатами сравнительного исследования соединения А с натриевым соединением А, показанными в табл. 2. Ясно, что солевая форма предпочтительна в качестве лекарственного вещества в любых бинарных смесях упомянутого соединения. Таблица 2 Сравнительные исследования соединения А и натриевого соединения А(образцы являются бинарными смесями (11) наполнителя и исследуемого вещества условия хранения 40 С, относительная влажность 75 ) Наполнитель( -101) Кукурузный крахмал 0,410,05 Маннитол ( 200) 0,450,05 Коллоидный кварц ( 200) 201,51 Деградацию измеряли как повышение процентного содержания определенных веществ после 6 месяцев хранения. Однако упомянутая натриевая соль при включении ее в обычное твердое лекарственное средство все еще деградирует в недопустимой степени с уровнем деградации, превышающим 5 в 6 месяцев, когда лекарственное средство хранится при 40 С и относительной влажности 75(табл. 3). Такой уровень рассматривается как проблема. Допустимый предел деградации при этих условиях считается меньшим 0,5 после 6 месяцев хранения. Считается, что этот предел указывает на 3-летний срок хранения при комнатной температуре. С другой стороны, обычная твердая лекарственная композиция,включающая компонент со щелочной реакцией, также проявляет недопустимую степень деградации. Решающим шагом является получение равномерного распределения соли с формулой , компонента со щелочной реакцией и всех фармакологических наполнителей на молекулярном уровне. Таблица 3 Данные о стабильности различных композиций натриевого соединения А Срок храКомпозиция Условия хранения Деградация 1 нения 3 Водный раствор 0,016 мес от 2 до 8 С 40 С, относ. влажОбычные таблетки 4 (ссылка) 6,80,5 мес ность 75 Обычные таблетки с компонентом со ще- 40 С, относ. влаж 0,64 7 1 мес лочн. реакцией 5 (ссылка) ность 7540 С, относ. влажПример 106 (изобретение) 0,166 мес ность 751 Деградацию измеряли как повышение процентного содержания определенных веществ после 6 месяцев хранения. 2 Срок хранения означает, как долго соединение может храниться при заданных условиях без деградации, превышающей 0,5 . 9 Состав натриевое соединение А 1 мг, гидроокись натрия 0,112 мг, вода для инъекций 1 мл,отрегулировано до 7,5. 4 Состав натриевое соединение А 0,3 мг (0,19 ), микрокристаллическая целлюлоза 49,8 , моногидрат лактозы 48,5 , кроскармеллос натрия 0,5 , стеарилфумарат натрия 1 . 5 Состав натриевое соединение А 0,3 мг (0,19 ), пептизированный крахмал 66 ,маннитол 29,8 , углекислый натрий 3,0 , стеарилфумарат натрия 1,0 . 6 Состав в соответствии с примером 10. 7 Образование определенных веществ после 2 месяцев хранения. В данном изобретении предлагаются композиции солевой формы производного 3-хинолинкарбоксиамида, причем эти композиции проявляют повышенную стабильность при хранении, что позволяет создавать новые лекарственные средства из 3-хинолинкарбоксиамида с повышенной стабильностью при долгосрочном, например не менее 3 лет,хранении при комнатной температуре. Здесь выражение Производная 3-хинолинкарбоксиамида, подверженная деградации означает вещество с индексом реакционной способности 1,0 (см. ниже примеры, Исследование степени деградации). Механистические исследования деградации кетена показали, что деградация включает в себя внутримолекулярный перенос протона енола в позиции 4 хинолинового кольца в атом азота 3-карбоксиамидной части (схема 1). Представляется, что стабильную лекарственную форму соединения с формулойможно получить, если преобразовать упомянутое соединение в солевую форму с формулой . Однако,несмотря на повышенную химическую стабильность упомянутой соли в твердом состоянии, остается еще недопустимая степень нестабильности обычных твердых лекарственных форм солей с формулой . Теперь предполагается, что причина нестабильности солей с формулойв обычных твердых лекарственных формах связана с заменой противоиона на протон, объединенный со структурой соли в твердом состоянии. Исследование натриевой соли соединения А рентгеновыми лучами показало, что структура твердой соли такова, что экзоциклическая карбонильная группа имеет склонность удаляться от атома кислорода енолята в позиции 4. Это ведет к открытию пути между атомом азота 3-карбоксиамидной части и атомом натрия енолята в позиции 4. Не имея желания ограничиваться какой-либо теорией действия, можно думать, что это конформационное свойство солей с формулойприводит к недопустимой степени деградации в обычных твердых лекарственных формах, когда противоион соли заменяется протоном из наполнителя. Из того, что сказано выше относительно свойств стабильности производных 3-хинолинкарбоксиамида, ясно, что стабильная лекарственная форма соединения с формулойдостигается, когда упомянутое соединение присутствует и остается в солевой форме с формулой . Для клинического применения соль с формулой , предлагаемая в данном изобретении, то есть активный ингредиент, соответствующим образом вводится в твердые лекарственные средства для орального приема. Тщательное предотвращение упомянутойсоли в нейтральную форму приведет к повышенной стабильности упомянутых солей во время изготовления и во время хранения лечебного средства. Примерами таких средств являются таблетки и капсулы. Обычно количество активного ингредиента составляет около 0,01-10 по массе лечебного средства, предпочтительно 0,1-2 по массе лечебного средства. Фармакологические композиции, предлагаемые в данном изобретении, содержат соль с формулойв сочетании, по меньшей мере, с одним компонентом, препятствующим деградации активного ингредиента, а также приемлемые в фармакологии наполнители. Эти композиции являются одной из целей данного изобретения. В одном из вариантов осуществления данного изобретения композиция содержит компонент со щелочной реакцией, который нейтрализует протоны. Количество компонен 10 13860 1 2010.12.30 та со щелочной реакцией зависит от свойств этого компонента и составляет от 0,1 до 99 по массе лечебного средства, предпочтительно от 1 до 20 . Величинаспецифической композиции определяется путем добавления к 2 г композиции 4 г деионизированной воды и затем измерениярезультирующей взвеси. Величинадолжна быть предпочтительно выше 8. Соответствующие компоненты со щелочной реакцией выбирают из натриевых,калиевых, кальциевых и алюминиевых солей уксусной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и других соответствующих слабых неорганических или органических кислот. В другом варианте осуществления композиция содержит соль с двухзарядным катионом металла, предпочтительно уксуснокислый кальций, и соль кальция с формулой . Пригодна любая другая соль с двухзарядным катионом металла, принимая во внимание намеченное применение композиции, например соли цинка и марганца. Количество упомянутой соли должно составлять от 1 до 99 по массе лекарственного средства в зависимости от выбранной соли. Предполагается, что добавление к лекарственной композиции соли, содержащей двухзарядный катион металла, должно понижать диссоциацию на ионы соли с формулой . Соль с формулой , имеющая двухзарядный противоион металла, обладает ограниченной растворимостью. Таким образом, протонирование аниона соли с формулойподавляется, что результируется в повышенной стабильности. Композиции и лекарственные средства, содержащие вышеописанные соединения с формулой , получают описанными ниже способами. При получении лекарственного средства в виде дозированных единиц для орального приема соединениесмешивают с солью, имеющей двухзарядный катион металла, или с компонентом со щелочной реакцией, а также с обычными приемлемыми в фармакологии наполнителями. Соответствующие наполнители могут быть выбраны (но не ограничены) из таких твердых порошкообразных носителей, как маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, вторичный кислый фосфат кальция, сульфат кальция и крахмал из таких связующих веществ, как поливинилпирролидон, крахмал и гидроксипропил-метилцеллюлоза из таких дезинтегрирующих агентов, как кроскармеллос натрия, крахмальный гликолят натрия и поливинилпирролидон, а также из таких смазывающих веществ, как стеарат магния, стеарилфумаран натрия, тальк и гидрогенизированное растительное масло, например. Смесь затем перерабатывают в таблетки или гранулы для капсул. В соответствии с одним из аспектов данного изобретения предлагается способ получения таблетки, содержащей в качестве активного ингредиента производное 3-хинолинкарбоксиамида с повышенной химической стабильностью, причем сердцевина таблетки содержит соль с формулойи компонент со щелочной реакцией или соль с двухзарядным катионом металла, а также соответствующие приемлемые в фармакологии наполнители. Решающим этапом является достижение в сердцевине таблетки равномерного распределения на молекулярном уровне компонента со щелочной реакцией, чтобы нейтрализовать все протоны, исходящие из наполнителей, или соли с двухзарядным катионом металла,чтобы подавить диссоциацию на ионы соли с формулой . В данном изобретении предлагаются следующие способы получения таблетки) сердцевину таблетки, содержащую соль кальция с формулой , изготавливают путем напыления раствора уксуснокислого кальция на смесь соли кальция с формулойи приемлемых в фармакологии наполнителей, гранулирования смеси до надлежащей консистенции, сушки и последующего прессования гранул или) сердцевину таблетки, содержащую соль с формулой , трудно растворимую в воде,изготавливают путем напыления раствора компонента со щелочной реакцией на смесь приемлемых в фармакологии наполнителей, гранулирования смеси до надлежащей консистенции, сушки, смешивания с кристаллической солью с формулой , трудно растворимой в воде, и последующего прессования конечной смеси или) сердцевину таблетки, содержащую соль лития, натрия или калия с формулой , изготавливают путем напыления раствора с формулойи компонента со щелочной реакцией на смесь приемлемых в фармакологии наполнителей, гранулирования смеси до надленадлежащей консистенции, сушки и последующего прессования гранул а также) к гранулированной смеси перед прессованием необязательно добавляют смазывающий агент и) на упомянутый сердечник необязательно наносят слой покрытия, причем используются обычные приемлемые в фармакологии покрывающие наполнители. Следующий способ изготовления таблетки, предлагаемой в данном изобретении, является предпочтительным) сердцевина таблетки, содержащая соль натрия с формулой , изготавливается путем напыления раствора соли натрия с формулойи компонента со щелочной реакцией на смесь приемлемых в фармакологии наполнителей, гранулирования смеси до надлежащей консистенции, сушки и последующего прессования гранул. Перед прессованием к гранулам можно необязательно добавить смазывающий агент, а на упомянутый сердечник можно необязательно нанести слой покрытия, используя обычные приемлемые в фармакологии покрывающие наполнители. В соответствии с другим аспектом данного изобретения предлагается способ получения капсулы, содержащей в качестве активного ингредиента производное 3-хинолинкарбоксиамида с повышенной химической стабильностью. В данном изобретении предлагаются следующие способы изготовления капсулы) смесь, содержащая соль кальция с формулой , изготавливается путем напыления раствора уксуснокислого кальция на смесь соли кальция с формулойи приемлемых в фармакологии наполнителей, гранулирования смеси до надлежащей консистенции и последующей сушки гранул или) смесь, содержащая соль с формулой , трудно растворимой в воде, изготавливается путем напыления раствора компонента со щелочной реакцией на смесь приемлемых в фармакологии наполнителей, гранулирования смеси до надлежащей консистенции, сушки гранул и смешивания с кристаллической солью с формулой , трудно растворимой в воде или) смесь, содержащую соль лития, натрия или калия с формулой , более предпочтительно соль натрия, изготавливают путем напыления раствора соли с формулойи компонента со щелочной реакцией на смесь приемлемых в фармакологии наполнителей,гранулирования смеси до надлежащей консистенции и последующей сушки гранул) к смеси необязательно добавляют смазочный агент и) конечной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы. Альтернативным способом получения соли с формулой , которую затем можно легко растворять в воде, является растворение соответствующего соединения с формулойв нейтральной форме в растворе компонента со щелочной реакцией, например углекислого натрия, получая тем самым соль с формулойна месте, и в дальнейшем следование описанным выше способам. Помещенные ниже примеры приведены для того, чтобы проиллюстрировать изобретение без ограничения его объема. Пример 1. Исследование степени деградации. Степень деградации, называемую здесь индексом реакционной способности, соединения с формулойопределяли в растворе. В качестве базового соединения с индексом реакционной способности, принимаемым за 1,0, выбирался рохинимекс (Каталог химических соединений, 12- издание,8418 , 2616, -метил-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамид). Выбранная среда соляная кислота 10,01 М в -пропаноле. Температуру реакции поддерживали в диа 12 13860 1 2010.12.30 пазоне 45-60 С. В раствор -пропанола добавляли производное 3-хинолинкарбоксиамида с формулой . Реакция переводит соединение в -пропиловый эфир. Реакцию останавливали после 0,2 и 4 часов и выполняли анализы посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым обнаружением. Для оценки индекса реакционной способности использовали исчезание производного 3-хинолинкарбоксиамида, но в качестве альтернативного способа можно также использовать образование -пропилового эфира. Индекс реакционной способности 1,0 соответствует степени деградации 13 в час при 60 С, а индекс реакционной способности 2,0 соответствует степени деградации 26 в час и т.д. Индексы реакционной способности некоторых соединений с формулойпоказаны в табл. 4. Таблица 4 Индексы реакционной способности соединений с формулойСтруктура относительно соединенияИндекс реакционной Соединение 5 6 способности этил 10 Соединение А -этилфенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамид соединение В -этилфенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамид соединение С -метил(2,4-дифторфенил)-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил 2-оксо-3-хинолинкарбоксиамид соединение-метил(4-трифторфенил)-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-гидрокси-1 метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамид соединение-этилфенил-5,6-метилендиокси-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2 оксо-3-хинолинкарбоксиамид и соединение-этилфенил-5-метилтио-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3 хинолинкарбоксиамид. Следующие подробные примеры 2-7 служат для иллюстрации способов получения соединений с формулой , которые используются в лекарственных средствах, предлагаемых в данном изобретении. Пример 2. Натриевая соль -этилфенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3 хинолинкарбоксиамида.-этилфенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамид (28 ммоль, 10,0 г) взвешивали в 99,5 этаноле (150 мл) и добавляли водный раствор гидроокиси натрия 5 М (28,4 ммоль, 5,68 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Полученный в результате кристаллический осадок отделяли путем фильтрации, быстро дважды промывали холодным этанолом (2150 мл) и просушивали в вакууме над 25, получая титульное соединение(9,5 г, выход 90 ). Вычислено аналитическим методом для 191623 С 60,24,267,40. Обнаружено С 60,44,207,32. Растворимость в воде при комнатной температуре составляла 138 мг/мл.(5,3 мл). Раствор нагревали до 70 С и добавляли раствор гидрата уксуснокислого кальция в воде (раствор 1 , 1,05 экв., 1,38 ммоль, 1,38 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут, затем охлаждали, кристаллы отделяли путем фильтрации, промывали водой и просушивали под вакуумом (966 мг, выход 98 ). Вычислено аналитическим методом для 3832246 С 60,74,297,45. Обнаружено 60,54,347,41. Растворимость в воде при комнатной температуре составляла около 1,0 мг/мл. Соль рассматривается как трудно растворимая в воде. Пример 4. Железистаясоль -этилфенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо 3-хинолинкарбоксиамида. Натриевую соль -этилфенил-5-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамида (5,0 г, 13,2 ммоль) растворяли в воде (80 мл) при 40 С и добавляли хлороформ(100 мл). Добавляли также раствор в воде (30 мл) пентагидрата сульфата железа(0,95 экв., 2,09 ммоль, 1,023 г). Двухфазную систему энергично перемешивали ив водной фазе регулировали до 8 с помощью 1 . Темно-красную органическую фазу отделяли, просушивали с помощью сульфата натрия и удаляли растворитель, получая титульное соединение в виде красной аморфной стекловидной массы (4,22 г, выход 85 ). с-спектрометрический анализ / 1122 . Стекловидную массу растворяли в метаноле и образовывали красные кристаллы титульного соединения. Кристаллы отфильтровывали, промывали метанолом и просушивали под вакуумом, получая титульное соединение (3,96 г, выход 80 ). Вычислено аналитическим методом для 5748693 С 61,04,317,48. Обнаружено С 62,74,377,27. Титрометрический анализ на железос помощью этилендиаминтетраацетата показал содержание 4,90(теоретическое содержание 4,97 ). Пример 5. Литиевая соль -этилфенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамида.-этилфенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамид (4,39 ммоль, 1,539 г) взвешивали в этаноле (7,5 мл) и добавляли раствор гидрата гидроокиси лития (1,05 экв., 4,61 ммоль, г), растворенный в воде (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов и добавляли этилацетат (30 мл). После перемешивания в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом и просушивали под вакуумом, чтобы получить титульный продукт (1,31 г, выход 84 ). Вычислено аналитическим методом для 21212370,85,947,86. Обнаружено 70,55,228,01. Растворимость в воде при комнатной температуре составляла 18 мг/мл. Пример 6. Кальциевая соль -этилфенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамида.(30 мл) и регулировалидо 7,5. Раствор подогревали до 70 С и добавляли каплями в течение 5 минут гидрат уксуснокислого кальция (1,05 экв., 7,5 ммоль, 1,335 г) в воде(7 мл). Нагревание прекращали, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, кристаллы отфильтровывали, промывали смесью этанола и воды (1/1) и просушивали под вакуумом, получая титульное соединение (5,16 г, выход 98 ). Вычислено 14 13860 1 2010.12.30 аналитическим методом для 42424668,35,737,58. Обнаружено 68,45,727,63. Титрометрический анализ на кальций с помощью этилендиаминтетраацетата показал содержание 5,42(теоретическое содержание 5,42 ). Растворимость в воде при комнатной температуре составляла 0,3 мг/мл. Пример 7. Цинковая соль -этилфенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксиамида.(6,0 мл). Вслед за добавлением дигидрата ацетата цинка (3 ммоль, 660 мг) добавляли хлороформ (20 мл) и воду (40 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 10 минут, отделяли органическую фазу и просушивали с помощью сульфата натрия, растворители удаляли. Остаток рекристаллизовывался из метанола, причем получалось титульное соединение (823 мг, выход 76 ). Вычислено аналитическим методом для 42424666,015,547,33. Обнаружено 65,45,687,29. Титрометрический анализ на цинк с помощью этилендиаминтетраацетата показал содержание 8,45(теоретическое содержание 8,56 ). Растворимость в воде при комнатной температуре составляла 0,3 мг/мл. Пример 8. Описание изготовления. Лекарственное средство, предлагаемое в данном изобретении, в виде капсул, имеющих нижеследующую структуру, получали Гранулят 0,17 Твердые наполнители маннитол 96,8 углекислый натрий 3,001 Жидкость для гранулирования натриевое соединение А 0,18 углекислый натрий 0,03 вода (13,3 твердых наполнителей) нет 2 Капсулы Конечная смесь гранулят 0,17 натриевого соединения А 99,0 стеарилфумарат натрия 1,001 Соединение, указанное выше, можно заменить другим соединением по данному изобретению. 2 Вода удаляется во время сушки. Натриевое соединение А растворяли в водном углекислом натрии и гранулировали во влажном состоянии вместе с маннитолом и добавочным углекислым натрием. Все наполнители, необходимые для заполнения капсулы, за исключением смазывающего вещества,были представлены на этапе гранулирования. Полученный в результате гранулят просушивали обычным способом и пропускали через сито соответствующего размера. Сухие гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученной смесью заполняли капсулы. Капсулы содержали соответствующее количество активного ингредиента. Пример 9. Описание изготовления. Лекарственное средство, предлагаемое в данном изобретении, в виде капсул, имеющих нижеследующую структуру, получали Гранулят 0,18 Твердые наполнители кальциевое соединение В 1 0,19 маннитол 65,0 микрокристаллическая целлюлоза 32,0 Жидкость для гранулирования ацетат кальция 3,00 вода (50,0 твердых наполнителей) нет 2 15 Соединение, указанное выше, можно заменить другим соединением по данному изобретению. 2 Вода удаляется во время сушки. Приготавливали предварительную смесь кальциевого соединения В, маннитола и микрокристаллической целлюлозы. Предварительную смесь гранулировали во влажном состоянии с водным раствором уксуснокислого кальция. Все наполнители, необходимые для заполнения капсулы, были представлены на этапе гранулирования. Полученный в результате гранулят просушивали обычным способом и пропускали через сито соответствующего размера. Сухими гранулами заполняли капсулы. Капсулы содержали соответствующее количество активного ингредиента. Пример 10. Описание изготовления. Лекарственное средство, предлагаемое в данном изобретении, в виде таблеток, имеющее нижеследующую структуру, получали Гранулят 0,19 Твердые наполнители маннитол 30,0 желатинированный крахмал 66,8 углекислый натрий 2,84 Жидкость для гранулирования натриевое соединение А 1 0,20 углекислый натрий 0,20 вода (35,8 твердых наполнителей) нет 2 Таблетки натриевое соединение А 93,1 гранулят 0,19 стеарилфумарат натрия 0,94 Взвесь для покрытия 0328796, белая 6,001 Соединение, указанное выше, можно заменить другим соединением по данному изобретению. 2 Вода удаляется во время сушки. Натриевое соединение А растворяли в водном углекислом натрии и гранулировали во влажном состоянии вместе с маннитолом, предварительно желатинированным крахмалом и добавочным углекислым натрием. Все наполнители, необходимые для таблетирования,за исключением смазывающего вещества были представлены на этапе гранулирования. Полученный в результате гранулят просушивали обычным способом и пропускали через сито соответствующего размера. Сухие гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и из полученной смеси прессовали таблетки. Таблетки покрывали пленкой из 0328796 белого цвета. Таблетки содержали соответствующее количество активного ингредиента. Пример 11. Описание изготовления. Лекарственное средство, предлагаемое в данном изобретении, в виде таблеток, имеющих нижеследующую структуру, получали 13860 1 2010.12.30 Гранулят 0,18 Твердые наполнители маннитол 32,0 микрокристаллическая целлюлоза 65,8 Жидкость для гранулирования натриевое соединение А 1 0,20 углекислый натрий 0,20 кислый углекислый натрий 1,80 вода (50 твердых наполнителей) нет 2 Таблетки натриевое соединение А 99,0 гранулят 0,18 стеарилфумарат натрия 1,001 Соединение, указанное выше, можно заменить другим соединением по данному изобретению. 2 Вода удаляется во время сушки. Натриевое соединение А растворяли в водном растворе смеси углекислого натрия и кислого углекислого натрия и гранулировали во влажном состоянии вместе с маннитолом и микрокристаллической целлюлозой. Все наполнители, необходимые для таблетирования, за исключением смазывающего вещества были представлены на этапе гранулирования. Полученный в результате гранулят просушивали обычным способом и пропускали через сито соответствующего размера. Сухие гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и из полученной смеси прессовали таблетки. Таблетки содержали соответствующие количества активного ингредиента. Пример 12. Описание изготовления. Лекарственное средство, предлагаемое в данном изобретении, в виде таблеток, имеющих нижеследующую структуру, получают Гранулят 0,18 Твердые наполнители маннитол 48,5 дигидрат сульфата кальция 48,3 углекислый натрий 3,02 Жидкость для гранулирования натриевое соединение А 1 0,19 углекислый натрий 0,01 вода (6,7 твердых наполнителей) нет 2 Таблетки натриевое соединение А 99,0 гранулят 0,18 стеарилфумарат натрия 1,001 Соединение, указанное выше, можно заменить другим соединением по данному изобретению. 2 Вода удаляется во время сушки. Натриевое соединение А растворяли в водном растворе углекислого натрия и гранулировали во влажном состоянии вместе с маннитолом, дигидратом сульфата кальция и добавочным углекислым кальцием. Все наполнители, необходимые для таблетирования,за исключением смазывающего вещества присутствовали на этапе гранулирования. Полученные в результате гранулы просушивали обычным способом. Сухие гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и из полученной смеси прессовали таблетки. Таблетки содержали соответствующее количество активного ингредиента. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 17