Способ получения порошка лиофилизированного антрациклин гликозида

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышлен ности и касается получения порошка лиофилизированного антрациклин кликозида.Вышеуказанный лиофилизированный препарат характеризуется тем, что включает, в дополнение к активному лекарственному ве Ществу сорастворяющее средство, которое способно повышать растворимость лиофилизированной спекшейся массы, когда изменяют ее состав, в особенности, когда изменение состава осуществляется с помощью физиологического солевого раствора.В настоящее время известно, что изменение состава с помощью стерильного физиологического солевого раствора является более предпочтительным, чем изменение состава с помощью стерильной воды, для того, чтобы получить изотонические инъекцируемые растворы с измененным составом, т.е. раствором, имеющим укрепляю- щую способность более сравнимую о таковой крови.Также известно, что проблемы растворимости иногда встре- чаются при изменении состава, в особенности, с помощью физиологического солевого раствора, некоторых высушенных замораживанием препаратов, содержащих антрациклиновые гликозиды, потому что лиофилизированная спекшаяся масса растворяется относительно медленно и для полного растворения требуется продолжительное встряхивание.Проблемма является особенно уместной ввиду признанной ток СИЧНОСТИ лекарственных СРЕДСТВ антрациклингликозидного ряда.Н настоящему времени найдено, что присутствие подходящего сора 2.створнющего средства в лиофилизированном антрациклиновом гликозидсодержащем препарате повышает в значительной степени раст воримость лекарства, причем настолько, что при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, а также со стерильной водой, достигается полное растворение за несколько секунд без какихлибо затруднений.АКТИВНЫМ лекарственным ВВЩВСТВОМ на ОСНОВЕ ЭНТрЗЦИНЛИНОВЕЪ го гликоаида в фармацевтических композициях (составах настоящего изобретении может быть любой антрациклиновый гликозид, например, олин из таковых раскрыт в описаниях изобретения в патентах Англии Мм 1161278, 1217133, 1457632, 1467383, 1500421 и 1511559. В частности, указанным антрациклиновым гликоэидом ивлкется, например, доксорубицин, 41 эпи-доксорубицин (то есть эпирубицин) 4-Дезокси-доксорубицин (то есть еэорубицин), даунорубицин и 4 деметоксидаунорубицин (то есть идарубицин). Сорастворяюшим средством, используемым в качестве вещества,повышающего растворимость, в препарате настоящего изобретения,является соединение, выбираемое из группы, состоящей из окси,меркапто- или аминобензойной кислоты, например, параокси- или ортоокси или параамиНо-бензойная кислота, ее соль щелочного металла, например, натриевая соль или калиевая соль, ее сложный СС 4-алкиловый эфир, например, сложный метиловый, этиловый,пропиловый или бутиловый эфир, галоидированный по кольцу метилзамещенный фенол, например, З-метил 4 хлорфенол или 3,5 диметил 4-хлорфенол аминокислоты, В частности, нейтральной аминокислоты, например, нейтральной алифатической аминокислоты, такой как,например, глицин, аланин, лейцин и тому подобные, нейтральной тиоалифатической аминокислоты, такой как, например, цистеин илинапример, фенилаланин или тирозин, или нейтральной гетероциклической аминокислоты, такой как, например, пролин или оксипролин или сочетания двух или более из вышеуказанных соединений.Как известно, некоторые из вышеупомянутых сорастворяюших средств, используются в качестве предохраняющих и баитериостатичесних средств в фармацевтических составах, однако, ничего не известно об их возможной роли в качестве средств, повышающих растворимость при изменении состава лиофилизированных препаратов, например, препаратов, содержащих антрациклиновый гликозид.доложили об осушке замораживанием доксорубициновых составов, Например, К.ЕД Нога ей а 1.(Д.Риагш. Рпагшасо 1содержащих 4 частей метилового эфира параоксибензойной хисло ты и 1 части пропилового эфира пара-охсибензойной кислоты в качестве предохраняющих средств, а не того единственного указания представленного здесь доказательства о возможной роли указанных предохраняющих средств в улучшении растворимости высушенного замораживанием препарата.Кроме того, в публикации Флора и др. ничего не говорится о том, что растворе, используемые для сушки с замораживанием, могут применяться Для инвенции. Как известно, растворы для ин ЭКЦИИ ДОЛЖНЫ быть стерильными, В ЧаСТНОСТИ ВОДНЫЕ РЭСТВОЮЫполучаются из лиофилизированного препарата путем растворения его в стерильной, не содержащей пирогенных продуктов воде для ингекций, хоте это не приводит в результате в растворимом Флора. Таким образом,-настоящее изобретение предусматривает способ полученив ингекционного раствора антрациклинглинозида, отличающийся растворением в пригодном для инвенции растворе ус тойчивого, быстрорастворимого лиофилизированного препарата, ВКЛЮЧЭЮЩЕГО антрациклинглииозид, ИЛИ ЕГО фармацевтичесни при 4.годную соль, и сосолюбилизируюший агент, представляющий собой оксимерканто- или аминозамещенную бензойную кислоту, или еесоль, образуемую с щелочным металлом, или ее аллиловый эфир, С 1-С 4 или галоидированный в ядре замощенный метилом фенол илиаминокислоту, или сочетание двух или более указанных соединении.В препаратах настоящего изобретения антрациклиновым гликозидом и сорастворяюшим оредствомможет быть любой из ранее указанных соединений. В частности, предпочтительным антрацинлиновым гликозидом является доксорубицин, 4 -эпи-донсорубицин 4 -дезокси-доксорубицин, даунорубицин или 4-деметолси-даунорубицин или его фармацевтически приемлемая соль. 1Предпочтительным сорастворяющим средством является либо соединение, выбираемое из группы, состоящей из пара-окси-бензойной кислоты и ее сложного метилового эфира, пара-амино-бензойной кислоты и ее сложного метилового эфира,-З-метил-4 хлорфенола и или должен быть 3,5-диметил-4 хлорфенил, либо сочета ние двух или более указанных соединений. Особенно предпочтитель ным сорастворяющим соединением является метиловый эфир параокси-бензойной кислоты.В композициях настоящего изобретения фармацевтически приемлемой солью антрацинлинового гликозида может быть либо соль с неорганической кислотой, такой как, например, хлористоводородная бромистоводородная серная или фосфорная кислота, либо соль с органической кислотой, такой как, например, уксусная, бензойная. малеиновая фумаровая янтарная.винная, лимонная, щавелевая, глионсиловая, метансульфоновая, зтансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Особенно предпочтительной солью является соль хлористоволородной кислоты. Раствором, пригодным для инъ екции, может.быть, в частности, Физиологический солевой раствор.