Производные замещенного бензамидина

(71) Заявитель Брингер Ингельхайм КГ(72) Авторы Ральф АНДЕРСКЕВИТЦ Курт ШРОММ Эрнст-Отто РЕНТ Франц БИРКЕ Армин ФЮГНЕР Хуберт ХОЙЕРКристофер МИД (/)(73) Патентообладатель Брингер Ингельхайм КГ(57) 1. Производные замещенного бензамидина общей формулы 2 2-1- ,где- целое число от 2 до 6,1 - группа формулы 5003 1 7 - 1-6-алкил, 5-7-циклоалкил, арил, гетероарил или арил-(1-6)-алкил при условии, что если- группа 2-1-, где- 2, 3 или 4 2 - водород или 1-6-алкил 3 - водород, 1-6-алкил или 1-6-алкоксил 4 - водород или 1-6-алкил,то 1 не означает гидроксил,причем арил означает фенил или фенил, замещенный гидроксилом, гетероарил означает пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил. 2. Производные замещенного бензамидина общей формулыпо п. 1, где , , , 1,2, 3 и 1 имеют указанные выше значения,2 - 1-6-алкил или -56-арил,или 2 - 1-6-алкоксил, если- группа формулы 3 - водород или 1-6-алкил,или 3 - 1-6-алкоксил, если 2 - -56-арил 4 - водород 5 и 6 - 1-3-алкил. 3. Производные замещенного бензамидина общей формулыпо п. 1, где 1 - группа 7 2 - 1-6-алкил или -56-арил 3 - водород или 1-6-алкил,или 3 - 1-6-алкоксил, если 2 - -56-арил 4 - водород 5 и 6 - 1-3-алкил 7 - 1-6-алкил, арил-(1-6)-алкил или 5-7-циклоалкил. 4. Производное замещенного бензамидина общей формулыпо п. 1, представляющее собой (метоксикарбонилимино 4-2-(2-пропил-фенокси)этоксибифенил-4-илметил)амин. 5. Производное замещенного бензамидина общей формулыпо п. 1, представляющее собой (бензилоксикарбонилимино 4-2-(2-пропил-фенокси)этоксибифенил-4-илметил)амин. 6. Производное замещенного бензамидина общей формулыпо п. 1, представляющее собой гидроксиимино(4-3-4-(1-метил-1-фенилэтил)феноксиметилбензилоксифенил)метиламин. 7. Производное замещенного бензамидина общей формулыпо п. 1, представляющее собой этоксикарбонилимино(4-3-4-(1-метил-1-фенилэтил)феноксиметилбензилоксифенил)метиламин. 8. Производное замещенного бензамидина общей формулыпо п. 1, представляющее собой 3-пиридилкарбонилимино(4-3-4-(1-метил-1-фенилэтил)феноксиметилбензилоксифенил)метиламин. 9. Производное замещенного бензамидина общей формулыпо п. 1, представляющее собой этоксикарбонилимино(4-3-4-(1-метил-(4-гидрокси)фенилэтил)феноксиметилбензилоксифенил)метиламин. 5003 1 Изобретение относится к производным замещенного амидина, обладающим биологической активностью, в частности к новым производным замещенного бензамидина, обладающим биологической активностью, в частности антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена В 4. Известны производные замещенного бензамидина, обладающие антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена В 4 (см. заявку 93/16036, кл. С 07 С 257/18, А 61 К 31/35, 19.08.1993 г). Задачей изобретения является расширение арсенала производных замещенного бензамидина, обладающих антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена В 4. Поставленная задача решается предлагаемыми производными замещенного бензамидина общей формулы 2 где А представляет собой 1) группу формулыгдеозначает 2-6,1 означает группу формулы где 2 - группа СН 2-О-, где- 1 или 2 3 - группа -О-СН 2-, где-1 или 2 1 - гидроксил, 7, 7 2 - 1-С 6-алкил, -56-арил или водород,или 2 - 1-С 6-алкоксил, если А - группа формулы 3 - водород или 1-С 6-алкил,или 3 - 1-С 6-алкокси, если 2 означает -56-арил или А - группа формулы 4 - водород или 1-С 6-алкил 5 и 6 - С 1-С 4-алкил 7 - 1-С 6-алкил, С 5-С 7-циклоалкил, арил, гетероарил или арил(1-С 6)-алкил при условии, что если А - группа -О-СН 2-Х 1-, где- 2, 3 или 4 2 - водород или 1-С 6-алкил 3 - водород, 1-С 6-алкил или 1-С 6-алкоксил 4 - водород или 1-С 6-алкил,то 1 не означает гидроксил,причем арил означает фенил или фенил, замещенный гидроксилом, гетероарил означает пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил. 5003 1 В первую группу предпочтительных производных замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулывходят соединения, у которых А, , , 1, 2, 3 и 1 имеют указанные выше значения,2 - 1-С 6-алкил или -56-арил или 2 - 1-С 6-алкоксил, если А - группа формулы 3 - водород или 1-С 6-алкил или 3 - 1-С 6-алкоксил, если 2 - -56-арил 4 - водород 5 и 6 - 1-С 3-алкил 7 - 1-С 6-алкил, арил(1-С 6)-алкил или С 5-С 7-циклоалкил. Во вторую группу предпочтительных производных замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулывходят соединения, у которых 1 - группа 7 2 - 1-С 6-алкил или -56-арил 3 - водород или 1-С 6-алкил или 3 - 1-С 6-алкоксил, если 2 - -56-арил 4 - водород 5, 6 - 1-С 3-алкил 7 - 1-С 6-алкил, арил(1-С 6)-алкил или С 5-С 7-циклоалкил. В частности предпочитаются производные замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулы , выбранные из группы, включающей (метоксикарбонил-имино-42-(2-пропилфенокси)-этокси-бифенил-4-илметил)-амин, (бензилоксикарбонил-имино 4-2-(2-пропилфенокси)-этокси-бифенил-4-ил-метил)-амин, гидрокси-имино-(4-3-4(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил-бензилоксифенил)-метил-амин, этоксикарбонилимино-(4-3-4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил-бензилоксифенил)-метиламин, 3-пиридилкарбонилимино-(4-3-4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил-бензилоксифенил)-метил-амин и этоксикарбонилимино-(4-3-4-(1-метил-(4-гидрокси)фенил-этил)-феноксиметил-бензилоксифенил)-метил-амин. Новые соединения могут содержать один или несколько хиральных центров. Поэтому изобретение относится также к рацематам, чистым энантиомерам или обогащенным энантиомерами формам, в случае необходимости в виде пар диастереомеров. Изобретение также охватывает возможные таутомеры (с остатком -1). Новые соединения можно получать по известным способам, например нижеследующим. 1. Взаимодействие амидина формулы 2- , гдеимеет то же самое значение, что и 1, за исключением гидроксила,означает нуклеофильную удаляемую группу как, например, атом галогена (например, хлор, бром) или ацилоксил. Реакцию целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого, как например,тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или диметилформамид, предпочтительно в присутствии основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или 4 5003 1 натровый щелок, или в присутствии третичного органического основания, такого как, например, триэтиламин, -этил-диизопропиламин, -метилморфолин или пиридин, которые могут одновременно служить в качестве растворителя, при температурах между -30 и 100 С, предпочтительно, однако, при температурах между -10 и 80 С. 2. Взаимодействие соединений формулы 2 где 2, 3 и 4 имеют вышеуказанное значение,с производным бензамидина формулы 1 где , , , 1, 3 и 1 имеют вышеуказанное значение. 3. Взаимодействие соединений формулы 1 5003 1 например, карбонаты металла, гидроксиды металла, гидриды металла, при температурах между около 0 и 140 С или же при температуре кипения реакционной смеси. 4. Для получения соединений формулы , где 1 означает гидроксил Взаимодействие нитрилов формулы 2 где ,,иимеют вышеуказанное значение,с гидроксиламином. Способ 4 целесообразно осуществляют при нагревании в спирте, таком как, например,метанол, этанол или пропанол, или в среде апротонного растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетонитрил, в случае необходимости в смеси с водой. Гидроксиламин применяют, например, в виде гидрохлорида или метансульфоната с добавкой пригодного основания, например карбоната натрия. Исходные вещества можно синтезировать по стандартным методам. Было найдено, что соединения формулыотличаются многочисленными возможностями терапевтического применения. Следует подчеркнуть такие возможности применения, в случае которых определенную роль играет антагонистическое действие на рецепторы лейкотриенов В 4. В частности необходимо назвать следующие области применения артрит, астма, хронические обструктивные заболевания легких, например хронический бронхит, псориаз, язвенный колит, индуцированная нестероидными противовоспалительными средствами гастропатия или энтеропатия, болезнь Альцгеймера, шок, повреждения, связанные с реперфузией/ишемии, атеросклероз, рассеянный склероз. Кроме того, новыми соединениями можно лечить болезни или состояния, при которых проход клеток из крови через васкулярный эндотелий в ткань имеет определенное значение (например в случае метастазирования), или болезни и состояния, при которых комбинация лейкотриена 4 или другой молекулы (например 12-оксиэйкозатетраеновой кислоты) с рецептором лейкотриенов 4 имеет влияние на клеточную пролиферацию (например хроническая миелоцитическая лейкемия). Новые соединения можно также применять в комбинации с другими активными началами, например такими, которые применяются в случае тех же самых показаний, или, например, с антиаллергическими средствами, секретолитическими средствами, 2-адренергическими средствами, стероидами для ингаляции, противогистаминными средствами и/или антагонистами фактора активации тромбоцитов. Введение может осуществляться местно, орально, трансдермально, через нос, парентерально или путем ингаляции. Новые соединения отличаются хорошей переносимостью и благоприятной биологической доступностью. Терапевтическая или профилактическая доза зависит - кроме от степени действия отдельных соединений и веса тела пациента - от состояния и серьезности болезни. В случае орального применения доза составляет от 10 до 500 мг, предпочтительно от 20 до 250 мг. В случае ингаляции пациенту вводят около от 0,5 до 25, предпочтительно около от 2 до 20 мг активного начала. Растворы для ингаляции, в общем, содержат около от 0,5 до 5 активного начала. Новые соединения можно применять в качестве стандартных препаратов, таких как, например, таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, аэрозоли для ингаляции, мази, суппозитории. Для фармакологического и биохимического испытания профиля действия пригодны тесты, например такие, как приведены в международной заявке 93/16036, стр. 1517. 6 5003 1 Примеры препаратов 1. Таблетки Состав Активное начало согласно изобретению Стеариновая кислота Виноградный сахар Ингредиенты стандартным образом перерабатывают в таблетки весом 500 мг. При желании можно повышать или уменьшать содержание активного начала и, соответственно,повышать или уменьшать количество виноградного сахара. 2. Суппозитории Состав Активное начало согласно изобретению 100 вес. частей Порошковая лактоза 45 вес. частей Какао-масло 1555 вес. частей. Ингредиенты стандартным образом перерабатывают в суппозитории весом 1,7 г. 3. Порошок для ингаляции Порошковое активное начало (соединение формулыс размером частиц около 0,57 мкм) подают в количестве 5 мг, в случае необходимости с добавкой порошковой лактозы, в твердые желатиновые капсулы. Порошок вводят посредством ингаляции с помощью любого стандартного ингалятора, например, согласно заявке 33 45 722. Нижеприведенные примеры поясняют получение новых соединений. Пример 1 3,8 г амидинового соединения вышеуказанной формулы, где, которое можно получать по стандартным приемам, например по способам согласно международной заявке 93/16036, суспендируют в 200 мл хлороформа. К смеси добавляют 1,6 мл триэтиламина и при комнатной температуре прикапывают 0,8 мл сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты. После растворения компонентов перемешивают в течение 3 часов, три раза экстрагируют водой, упаривают, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и отсасывают. Выход соединения вышеприведенной формулы, гдеСООСН 33,7 г. Т.п. 170-176 С. 2,6 г амидинового соединения вышеуказанной формулы, где, подают в 200 мл хлороформа. К смеси добавляют 1,3 мл триэтиламина и при комнатной температуре прикапывают 1 мл сложного бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. После растворения компонентов перемешивают в течение 3 часов, три раза экстрагируют водой, упаривают,остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и отсасывают. Продукт перекристаллизуют из этанола. Выход соединения вышеприведенной формулы, гдеН 2 2,2 г. Т.п. 128-131 С. Соответствующим образом получены соединения с другими остатками 25 Т.п. 120-123 С-н-37 Т.п. 113-114 ССОО-изо-С 3 Н 7 Т.п. 110-117 С-н-49 Т.п. 135-138 С-изо-С 4 Н 9 Т.п. 103 С-тт.-49 Т.п. 129-132 С-н-613 Т.п. 117-121 С. Пример 3 3,5 г амидинового соединения вышеуказанной формулы, где, подают в 150 мл хлороформа. К смеси добавляют 2 мл триэтиламина и при комнатной температуре прикапывают 1 мл ди-трет.-бутилдикарбоната. После растворения компонентов перемешивают в течение 3 часов, три раза экстрагируют водой, упаривают, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и отсасывают. Продукт перекристаллизуют из 20 мл этанола. Выход соединения вышеприведенной формулы, где-трет.-бутил 3 г. Т.п. 129-132 С. а) 5,25 г полученного по стандартным приемам нитрила вышеуказанной формулы, где, подают в 60 мл этанола и кипятят. В течение 30 минут к смеси прикапывают раствор 2,7 г карбоната натрия и 3,4 г гидроксиламина в виде гидрохлорида в 10 мл воды. За 8 5003 1 тем кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения смесь сгущают, остаток подают в 50 мл воды и три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 40 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают. Кристаллы подают в 20 мл ацетона и подкисляют эфирной соляной кислотой. После недолгого растворения образуется 5,3 г гидрохлорида амидоксима вышеприведенной формулы, где-2. Т.п. 180-181 С. б) Имино-(4-3-4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил-бензилоксифенил)-метил-амин 5,1 г амидоксима вышеуказанной формулы, где, растворяют в 120 мл метанола и гидрируют в присутствии 10 г увлажненного метанолом никеля Ренея при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 2 часов. Никель отсасывают и раствор фильтруют над кизельгуром. Фильтрат подкисляют этанольной соляной кислотой,раствор сгущают и перекристаллизуют из этанола. Выход составляет 3,3 г амидинового соединения вышеприведенной формулы, где. Т.п. 160 С. в) Этоксикарбонил-имино-(4-3-4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметилбензилоксифенил)-метил-амин 2,44 г полученного по пункту б) амидинового соединения вышеуказанной формулы,где, подают в 150 мл дихлорметана. К смеси добавляют 0,6 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, после чего при комнатной температуре в течение 15 минут прикапывают 52,5 мл 0,2-н натрового щелока. Получаемый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Потом органическую фазу отделяют, экстрагируют 100 мл воды и сушат над сульфатом натрия. Раствор сгущают и остаток перекристаллизуют из 10 мл этанола. Получают 2,1 г целевого соединения, где 25. Т.п. 99 С. Аналогичным образом можно получать, например, следующие соединения указанной в примере 4 б) формулыСОО-(-)-ментил Т.п. 113 С-65 Т.п. 101-103 С. Пример 5 3-пиридилкарбонил-имино-(4-3-4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметилбензилоксифенил)-метил-амин 5,0 г амидинового соединения вышеуказанной формулы, где(см. пример 4 б,подают в 250 мл дихлорметана. В течение 10 минут при комнатной температуре прикапывают раствор 3,9 г хлорида никотиновой кислоты в виде гидрохлорида и 16,3 мл триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Спустя 15 часов при комнатной температуре два раза экстрагируют водой, взятой в количестве по 300 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат сгущают. Остаток очищают путем хроматографии низкого давления на силикагеле марки 60 с применением в качестве элюента этилацетата. Продукт растворяют в 50 мл ацетона, подкисляют этанольной соляной кислотой и после добавления диэтилового эфира осаждают в виде гидрохлорида. Выход составляет 2,0 г производного никотиноила вышеуказанной формулы, где 3-пиридил. 9 5003 1 Т.п. 172 С. Аналогично примерам можно получать, среди прочего, и следующие соединения 2 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.