Трамадолсодержащие композиции из множества субъединиц

9/14, 9/48, 9/62, 61 25/04 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ТРАМАДОЛСОДЕРЖАЩИЕ КОМПОЗИЦИИ ИЗ МНОЖЕСТВА СУБЪЕДИНИЦ(57) 1. Фармацевтическая композиция из множества субъединиц, представляющих собой отдельные гранулы с одинаковым или различным пролонгированным действием, состоящие из исходного материала, покрытого активным веществом трамадолом или его физиологически приемлемыми солями, который, в свою очередь, покрыт одним или несколькими мембранными слоями, обеспечивающими замедленное высвобождение активного вещества, при этом указанные мембранные слои состоят из вещества из группы производных этилцеллюлозы с различной степенью этилирования и различной длиной цепи и/или вещества из группы шеллаков. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержание постепенно высвобождающегося активного вещества составляет 30-85 мас. , а содержание фармацевтически приемлемого вещества, замедляющего высвобождение, 2-40 мас. . 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержание постепенно выделяющегося активного вещества составляет 50-75 мас. , а содержание фармацевтически приемлемого вещества, замедляющего высвобождение, 2-40 мас. . 4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве исходного материала для гранул пролонгированного действия содержит кристаллы сахарозы, нейтральные гранулы или шарики сахарозы. 5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение вещества из группы этилцеллюлозы и вещества из группы шеллаков предпочтительно составляет от 19 до 91. 6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные гранулы получены посредством нанесения на исходный материал трамадола или его физиологически приемлемых солей в порошкообразной форме с помощью раствора трамадола в подходящем растворителе или вместе с подходящим раствором связующего средства. 7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве растворителя используют низшие спирты, такие как этанол, изопропанол, смеси спирт-вода или ацетон. 8. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве связующего вещества используют производные этилцеллюлозы с различной степенью этилирования или различной длиной цепи и/или шеллаки. 6657 1 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 6-8, отличающаяся тем, что трамадол или его физиологически приемлемые соли нанесены на исходный материал предпочтительно в порошкообразной форме вместе с раствором связующего средства, состоящего из этилцеллюлозы и шеллака в смеси этанол-вода. 10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные субъединицы дополнительно содержат другие вспомогательные вещества, такие как опудривающие и регулирующие текучесть средства, выбранные из группы, включающей диоксид кремния, тальк и стеарат магния. 11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что диаметр гранул пролонгированного действия составляет 0,4-3,0 мм, предпочтительно 0,6-1,6 мм. 12. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме капсул или таблеток. 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что гранулы пролонгированного действия вынимаются из капсулы и в этом случае даются больным отдельно. 14. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она изготовлена в виде гранул 24-часового действия, используемых для однократного дозирования, или в виде гранул 12-часового действия, используемых для двухкратного дозирования. 15. Способ получения композиции по п. 1, заключающий в том, что активное вещество или смесь активных веществ наносят на исходный материал с помощью спиртового, водноспиртового, водного или ацетонового раствора или раствора связующего средства, затем обрабатывают раствором производного этилцеллюлозы и/или шеллака, при необходимости с использованием опудривающего средства, с получением подходящего мембранного слоя, и полученными гранулами заполняют капсулы или гранулы прессуют в таблетки.(56)5474786 , 1995.5395626 , 1995.5093200 , 1992.95/14460 1. Изобретение относится к пероральным композициям, состоящим из множества субъединиц, представляющих собой гранулы пролонгированного действия. Трамадол 1 2)-2(диметиламино)метил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанол) является анальгетиком, который используют при болях сильной и средней степени. Имеющиеся в продаже пероральные лекарственные средства на основе трамадола пролонгированного действия изготовлены в форме таблеток, которые характеризуются известными недостатками, свойственными формам ( ), содержащим единичную дозу, по сравнению с формами ( ), состоящими из множества субъединичных доз. Английскому терминусоответствуют такие формы лекарственных средств, которые, к примеру, не разрушаясь, проходят через желудочно-кишечный тракт (структурированные таблетки) или которые по мере деструктурирования уменьшаются в размере(эрозионные таблетки), или которые высвобождают содержащиеся в них активное вещество только при попадании в кишечник (устойчивые к действию желудочного сока таблетки). Английскому терминусоответствуют формы лекарственных средств,которые после приема внутрь разрушаются на множество субчастиц (субъединиц), а носитель этих субчастиц определяет свойства этой лекарственной формы. При применении лекарственных форммогут наблюдаться значительные колебания продолжительности их нахождения в желудке, что может привести к неравномерности прохождения через желудочно-кишечный тракт и тем самым - к различию пока 2 6657 1 зателей состава крови. Для лекарственных средств из множества субъединиц вероятность возникновения локальных раздражений также ниже по сравнению с лекарственными средствами.же самое относится к опасности сбрасывания дозы, при котором происходит быстрое высвобождение активного вещества из лекарственного средства пролонгированного действия (. ,,, Базель (Швейцария), материалы симпозиума в Гамбурге, ноябрь, 1988). Трамадолсодержащие лекарственные средства, предпочтительно представленные в патентах 147780,624366,654263,731694 и 4329794, являются лекарственными формами, которые могут обладать указанными недостатками. Например, в патенте 147780 описаны фармацевтические композиции в форме таблеток или гранул с оболочкой пролонгированного действия, которые содержат ядро из активного вещества, покрытое пленкой из поливинилового спирта. В патенте 624366 описаны трамадолсодержащие препараты для перорального введения, характеризующиеся замедленным высвобождением и которые можно использовать преимущественно в форме таблеток. В этих препаратах активное вещество прежде всего заключено в матрицу пролонгированного действия, содержащую гидрофильные или гидрофобные полимеры, жирные кислоты с длинной цепью или спирты жирного ряда и один или несколько полиалкиленгликолей. В качестве другого варианта описаны покрытые пленкой шарики. Активное вещество внедрено в придающий сферическую форму материал, например микрокристаллическую целлюлозу, и покрыто пленкой, обеспечивающей регулируемое высвобождение активного вещества. В патенте 731694 (95/14460) описаны опиоидные композиции пролонгированного действия, например, в форме гранул, которые проявляют обезболивающее действие, по крайней мере, в течение 24 ч после приема внутрь. Гранулы содержат ядро из активного вещества, заключенное в оболочку из подходящей полимерной пленки, обеспечивающей замедленное высвобождение. Пленка содержит наряду с полимерами прежде всего кислотнорастворимое соединение, а также пластификатор. Однако добавка пластификатора может оказывать негативное действие. Известным недостатком пластификаторов является их миграция через мембрану, что приводит к высвобождению активного вещества в процессе хранения. Как указано в патенте 147780, стр. 2, химическое взаимодействие между пластификатором и активным веществом может привести к снижению стабильности продукта. В книге(, , ,, Штутгарт, 1978) указано также, что пластификаторы, несмотря на улучшающие качество пленки свойства, могут вызвать увеличение влагопроницаемости и разрушение гранул. Кроме того, давление паров хотя и незначительное, но заметное, приводит к улетучиванию пластификатора, которое сопровождается изменением физических свойств, таких как скорость растворения пленки. До настоящего времени препараты трамадола в форме гранул не производятся серийно. Благодаря наличию большого, часто составляющего несколько сотен, числа субъединиц на одну терапевтическую дозу композиции в форме гранул отличаются большой внешней поверхностью. В случае использования легкорастворимого гидрохлорида трамадола возникает необходимость в материале, замедляющем его высвобождение, который нежелательным образом значительно снижает содержание активного вещества в композиции. Такое снижение является особенно нежелательным для активных соединений, которые следует вводить в больших дозах, так как требуемая масса гранулы приводит к образованию желатиновых капсул большого размера. Такие капсулы являются терапевтически непригодными в виду невозможности их применения для пациентов. В публикации 95/14460 представлен сложный способ получения гранул путем их покрытия этилцеллюлозой и пластификатором. 3 6657 1 Согласно так называемому способу отверждениягранулы вместо общепринятого досушивания обрабатывают в жестких условиях (например, при 60 С и 80 относительной влажности воздуха). Такие условия трудно осуществить с технологической точки зрения. Кроме того, такой способ в виду жестких условий подходит не для всех активных веществ. Гранулы трамадола благодаря его чувствительности к влаге будут разлагаться. В связи с этим в основу данного изобретения положена задача приготовления трамадолсодержащих композиций из множества субъединиц ( ) в простой и особенно приемлемой для пациентов форме, которая лишена недостатков, свойственных формам, и при этом обеспечивает замедленное, хорошо воспроизводимое высвобождение активного вещества. Соответственно вышесказанному предметом изобретения является фармацевтическая композиция из множества субъединиц, представляющих собой отдельные гранулы с одинаковым или различным пролонгированным действием, состоящие из исходного материала,покрытого активным веществом трамадолом или его физиологически приемлемыми солями, который, в свою очередь, покрыт одним или несколькими мембранными слоями, обеспечивающими замедленное высвобождение активного вещества, при этом указанные мембранные слои состоят из вещества из группы производных этилцеллюлозы с различной степенью этилирования и различной длиной цепи и/или вещества из группы шеллаков. В предпочтительном варианте содержание постепенно высвобождающегося активного вещества составляет 30-85 мас. , предпочтительно 50-75 мас. , а содержание фармацевтически приемлемого вещества, замедляющего высвобождение, 2-40 мас. . В качестве исходного материала для гранул пролонгированного действия композиция содержит кристаллы сахарозы, нейтральные гранулы или шарики сахарозы. Соотношение вещества из группы этилцеллюлозы и вещества из группы шеллаков предпочтительно составляет от 19 до 91. Гранулы получают посредством нанесения на исходный материал трамадола или его физиологически приемлемых солей в порошкообразной форме с помощью раствора трамадола в подходящем растворителе или вместе с подходящим раствором связующего средства, причем в качестве растворителя предпочтительно используют низшие спирты,такие как этанол, изопропанол, смеси спирт-вода или ацетон, а в качестве связующего вещества используют производные этилцеллюлозы с различной степенью этилирования или различной длиной цепи и/или шеллаки. Предпочтительно трамадол или его физиологически приемлемые соли наносят на исходный материал в порошкообразной форме вместе с раствором связующего средства, состоящего из этилцеллюлозы и шеллака в смеси этанол-вода. В одном из предпочтительных вариантов субъединицы дополнительно содержат другие вспомогательные вещества, такие как опудривающие и регулирующие текучесть средства, выбранные из группы, включающей диоксид кремния, тальк и стеарат магния. Во всех предпочтительных вариантах диаметр гранул пролонгированного действия составляет 0,4-3,0 мм, предпочтительно 0,6-1,6 мм. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме капсул или таблеток. При необходимости гранулы пролонгированного действия вынимаются из капсулы и в этом случае даются больным отдельно. Фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде гранул 24-часового действия, используемых для однократного дозирования, или в виде гранул 12-часового действия, используемых для двукратного дозирования. Предметом изобретения является также способ получения композиции по изобретению, заключающий в том, что активное вещество или смесь активных веществ наносят на исходный материал с помощью спиртового, водно-спиртового, водного или ацетонового раствора или раствора связующего средства, затем обрабатывают раствором производного 4 6657 1 этилцеллюлозы и/или шеллака, при необходимости с использованием опудривающего средства, с получением подходящего мембранного слоя, и полученными гранулами заполняют капсулы или гранулы прессуют в таблетки. Механизм, регулирующий высвобождение активного вещества из гранул, можно описать, в общих чертах, с помощью следующих принципов первый вариант заключается в контролируемом потоке активного вещества из гранул композиции замедленного действия через внешнюю мембрану другой путь достижения желательного замедленного высвобождения заключается в изготовлении гранул, не имеющих внешней мембраны, в которых высвобождение регулируется с помощью входящей в их состав высвобождающей матрицы наконец, третий вариант заключается в сочетании двух указанных выше вариантов и,следовательно, в сочетании контролируемого потока активного вещества через мембрану и через матрицу, что обеспечивает необходимые свойства. Активное вещество может обрабатываться в неизменной форме или в форме смеси,компоненты которой способствуют обработке активного вещества. Например, можно использовать смеси с коллоидными диоксидами кремния, такими как аэросил 200, сахарозой или другими подходящими веществами. Само ядро гранулы представляет собой инертный исходный материал внутри, на который нанесен подходящий раствор активного вещества. В качестве исходного материала для приготовления гранул можно использовать, например, кристаллы сахарозы или гранулы из сахарозы и кукурузного крахмала (, нейтральные гранулы, сахарозные шарики 23/ 18). Активное вещество, благодаря своей хорошей растворимости в воде, низших спиртах,таких как этанол, изопропанол и в смеси спирт-вода или ацетоне, можно наносить на исходный материал в виде раствора в указанных растворителях. Процесс можно ускорить,если активное вещество наносить в порошкообразной форме и в растворенной форме или при одновременном смешении с растворителем. Предпочтительным вариантом приготовления композиции является нанесение активного вещества в порошкообразной форме с подходящим связующим материалом на исходный материал. Нанесение активного вещества происходит послойно, так как после нанесения более или менее больших количеств вещества процесс следует прерывать на более или менее длинные периоды времени. Раствор связующего материала, который может содержать один связующий материал или комбинацию нескольких связующих материалов, наносят в таком количестве, чтобы активное вещество было зафиксировано на исходном материале. Слой активного вещества состоит преимущественно из самого активного вещества, а содержание одного или нескольких связующих материалов составляет 10 или менее. В качестве связующего материала и/или веществ, замедляющих высвобождение, могут быть использованы поливинилпирролидон, такой как 25, гидрофильные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза с различной степенью этилирования и различной длиной цепей, шеллак, анионные сополимеры на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилата, которым соответствуют материалы, описанные в 23/ 18 сополимеры метакриловой кислоты, типы А, В, С,такие как,и 100-55, или сополимеры метакрилата аммония, типы А и В, такие как, ацетатфталат целлюлозы и ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Наиболее предпочтительный вариант воплощения изобретения заключается в использовании смеси этилцеллюлозы и шеллака как в качестве связующего материала, так и в качестве вещества, замедляющего высвобождение. Благодаря использованию одного и того же полимера для нанесения активного вещества на исходный материал и для замедления высвобождения активного вещества получают трамадолсодержащие гранулы особен 5 6657 1 но простого состава, которые содержат небольшое количество различных вспомогательных веществ и которые легко изготовить. Такие гранулы оказывают благоприятное действие на пациентов. Высвобождение из гранул можно обеспечить различными способами с помощью различной толщины мембранного слоя или с помощью нанесения различных замедляющих высвобождение средств. При этом имеется возможность для дальнейшей регулировки высвобождения активного вещества. Такие отдельные гранулы с одинаковым или различным пролонгированием действия,содержащиеся в композиции, в отличие от композиций, при прохождении через пилорус сохраняют целостность структуры и распределяются во всей области желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает прямое равномерное прохождение через желудочно-кишечный тракт. Для получения гранул используют известные способы (, ред.-,, Нью-Йорк и Базель, 1989). Предпочтительный способ получения гранул заключается в следующем В аппарат для изготовления драже или в другой подходящий аппарат предварительно помещают ядра из исходного материала и непрерывно или периодически добавляют активное вещество или смесь активных веществ активное вещество фиксируют на исходном материале с помощью раствора связующего материала. После нанесения активного вещества на ядра исходного материала полученные частицы покрывают мембранным слоем с помощью аналогичного или другого раствора связующего материала и/или регулирующих высвобождение веществ до тех пор, пока характеристики высвобождения не будут соответствовать требуемым нормам. Содержащие активное вещество гранулы пролонгированного действия могут быть покрыты дополнительным количеством активного вещества, которое будет свободно выделяться (в качестве начальной дозы), с помощью известных в этой области способов, например, путем дражирования или распыления из раствора. Покрытие можно проводить как в аппарате для изготовления драже, так и в псевдоожиженном слое. Посредством высушивания в процессе и/или после отдельных стадий технологического процесса для использованных растворителей устанавливают предельные значения параметров. Гранулы с различной степенью пролонгированного действия используют для орального введения предпочтительно в виде заполненных капсул или таблеток, спрессованных с подходящим вспомогательным материалом. Возможность заполнения в капсулы является большим преимуществом для чувствительных больных, для которых является проблемой глотание таблеток или капсул, так как прием гранул можно значительно облегчить. Можно открыть капсулу, отобрать из нее гранулы пролонгированного действия и проглотить их с жидкостью или пищей. Кроме того, гранулы пролонгированного действия, согласно изобретению, можно вводить также через желудочный или дуоденальный зонды. В зависимости от конкретной формы осуществления композиции, согласно изобретению,существует возможность суточную дозу, необходимую для достижения желаемого терапевтического эффекта, вводить путем однократного приема дозы (гранулы с продолжительностью действия 24 ч) или путем двукратного приема (гранулы с продолжительностью действия 12 ч). На какие-либо определенные дозировки и на диапазон доз ограничений не накладывается. Количество активного вещества и характеристики высвобождения активного вещества могут быть приведены в соответствие всем терапевтическим требованиям. Биологические испытания подтвердили, что композиции, согласно изобретению, в форме капсул, содержащих,например, от 50 до 200 мг гидрохлорида трамадола, удовлетворяют всем биофармацевтическим параметрам, установленным в соответствии с современными научно-обоснованными требованиями по отношению к трамадолсодержащим препаратам. Высвобождение активного вещества. 6657 1 В подходящей моделидля аналитической оценки параметров высвобождения активного вещества значения рН в тестируемой жидкости должны соответствовать физиологическим значениям рН в желудочно-кишечном тракте, которые составляют от кислого и слабокислого до слабощелочного. Основным критерием для качественной оценки высвобождения активного веществаиз препарата пролонгированного действия, выполненного по типу композиций из множества субъединиц и содержащего активное вещество с характером растворимости, подобным гидрохлориду трамадола, является достаточно замедленное высвобождение в кислой области рН и, особенно, наряду с желаемой степенью замедления высвобождения,полное высвобождение активного вещества в диапазоне рН от слабокислого до слабощелочного. Подходящий прибор для исследований в этой области техники описан как Аппарат 3 в книге Американская фармакопея ( 23) на стр. 1793 и 3012 и подробно рассмотрен в журнале, т. 80 (1991), стр. 991-994. Сущность изобретения поясняется с помощью примеров, которые не ограничивают область изобретения. Пример 1. Получение ядер, содержащих активное вещество. В аппарате для изготовления драже на 1000 г нейтральных гранул подходящего размера (например, с диаметром от 0,5 до 0,6 мм) наносят, с приблизительно 1150 г 20 ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (28) в приблизительно 96 -ной смеси этанол-вода, 4020 г смеси гидрохлорид трамадола-аэросил 200. Полученные ядра высушивают и просеивают (0,8-1,4 мм). Нанесение мембранного слоя. Для нанесения мембранного слоя 5,25 кг полученных ядер, содержащих активное вещество, обрабатывают 390 г 20 -ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (28) в приблизительно 96 -ной смеси этанол-вода. В качестве опудривающего средства добавляют 780 г талька. Гранулы пролонгированного действия получают по рецептуре, приведенной в табл. 1. Высвобождение трамадола гидрохлорида из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 1, определяютв Аппарате 3, как указано в 23/ 18. Температура среды составляет 37 С, число ходов трубок с пробами составляет 20 ходов/мин., объем тестируемого раствора за период исследования - 175 мл. Исследование начинают с рН 1,5 в тестируемом растворе, затем через первый час по необходимости трубки с пробами погружают в тестируемый раствор объемом 175 мл, рН 4,5, через 2 ч - в раствор, рН 6,9, через 4 ч - в новый раствор, рН 6,9, через 6 ч - в раствор,рН 7,2, через 8 ч - в раствор, рН 7,5. Через указанные промежутки времени в тестируемом растворе определяют содержание выделившегося активного вещества спектрофотометрическим методом. Полученные усредненные результаты приведены в табл. 2. Кривая высвобожденияиз гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 1, приведена на фиг. 1. Пример 2. Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по рецептуре, приведенной в табл. 3. Результаты определения высвободившегосяактивного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл. 4. Кривая высвобожденияиз гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 2, приведена на фиг. 2. Пример 3. Аналогично примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по рецептуре,приведенной в табл. 5. Результаты определения высвободившегосяактивного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл. 6. 7 6657 1 Кривая высвобожденияиз гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 3, приведена на фиг. 3. Пример 4. Аналогично примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по рецептуре,приведенной в табл. 7. Результаты определения высвободившегосяактивного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл. 8. Кривая высвобожденияиз гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 4, приведена на фиг. 4. Пример 5. Аналогично примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по рецептуре,приведенной в табл. 9. Результаты определения высвободившегосяактивного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл. 10. Кривая высвобожденияиз гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 5, приведена на фиг. 5. Пример 6. Аналогично примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по рецептуре,приведенной в табл. 11. Результаты определения высвободившегосяактивного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл. 12. Кривая высвобожденияиз гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 6, приведена на фиг. 6. Пример 7. Аналогично примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по рецептуре,приведенной в табл. 13. Результаты определения высвободившегосяактивного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл. 14. Кривая высвобожденияиз гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 7, приведена на фиг. 7. Таблица 1 Трамадола гидрохлорид Нейтральные гранулы Этилцеллюлоза Шеллак Аэросил 200 Тальк Смесь этанол-вода, приблизительно 96(об/об)-- достаточное количество Трамадола гидрохлорид Нейтральные гранулы ЭтилцеллюлозаАэросил 200 Тальк Ацетон Трамадола гидрохлорид Нейтральные гранулы Этилцеллюлоза Аэросил 200 Тальк Смесь этанол-вода, приблизительно 96(об./об.) Трамадола гидрохлорид Нейтральные гранулы Этилцеллюлоза Шеллак Аэросил 200 Тальк Смесь этанол-вода, приблизительно 96(об./об.) 9 Трамадола гидрохлорид Нейтральные гранулы Этилцеллюлоза ШеллакАэросил 200 Тальк Смесь этанол-вода, приблизительно 96(об./об.) Трамадола гидрохлорид Нейтральные гранулы Этилцеллюлоза Шеллак Аэросил 200 Тальк Смесь этанол-вода, приблизительно 96(об./об.) 6657 1 Таблица 13 Трамадола гидрохлорид Нейтральные гранулы Этилцеллюлоза Шеллак Аэросил 200 Тальк Смесь этанол-вода, приблизительно 96(об./об.) Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 12