Фармацевтическая композиция, обладающая антитромботической и антиатерогенной активностью, содержащая производное тиенпиридина и ингибитор HMG-KoA-редуктазы

61 7/02 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ И АНТИАТЕРОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНПИРИДИНА И ИНГИБИТОР -о-РЕДУКТАЗЫ(а) 10-250 мг производного тиенпиридина общей формулы где- водород или 1-4-алкоксикарбонил,или его фармацевтически приемлемой соли, и(б) 2 - 50 мг ингибитора редуктазы. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что производное тиенпиридина является тиклопидинхлоргидратом. 3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что количество тиклопидинхлоргидрата в единичной дозе составляет 100-250 мг. 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что производное тиенпиридина является клопидогрелгидросульфатом. 5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что количество клопидогрелгидросульфата в единичной дозе составляет 10-75 мг в расчете на свободное основание. 6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор редуктазы представляет собой соединение, выбранное из производных нафталина общей формулы 5167 1 где 1 и 2 - гидрокси, или вместе означают кислород, 3 - 1-10-алкил, 3-10-циклоалкил, 2-10-алкенил, фенил или фенил-1-3-алкил, 4 - водород, метил или гидрокси фармацевтически приемлемых солей соединений общей формулы , где 1 и 2 гидрокси производных индола общей формулы 2 где один из о и- группа формулы где 4 - водород, хлор, фтор, 1-4-алкил, 1-4-алкокси (кроме трет-бутокси), трифторметил, фенокси или бензилокси, 5 - водород, хлор, фтор, фенокси или бензилокси, 5 а водород, хлор, фтор, метил, этил, метокси или этокси,а другой из о и- первичный или вторичный 1-6-алкил, 3-6-циклоалкил,бензил, 2-фенилэтил или 3-фенилпропил 2 - водород, фтор, хлор, 1-4-алкил, 3-6-циклоалкил, 1-4-алкокси (кроме третбутокси), трифторметил, фенокси или бензилокси 3 - водород, хлор, фтор, 1-3-алкил, 1-3-алкокси, фенокси или бензилокси- метилен, этилен или 1,3-пропилен 6 - водород или 1-3-алкил при условии, что(1) 5 и 5 а - водород, если 4 - водород,(2) 5 а - водород, если 5 - водород,(3) 4 и 3 не являются одновременно трифторметилом, фенокси или бензилокси,(4) 3 - водород, если 2 - водород,(5) 2 и 3 не являются одновременно трифторметилом, фенокси или бензилокси фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений общей формулы , фармацевтически приемлемых солей соединений общей формулы , -лактонов соединений общей формулы , производных тетразола общей формулы 7 фармацевтически приемлемых солей соединений общей формулы , -лактонов соединений общей формулы ,(х) производных пиридина формулы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы ,2-лактонов соединений формулы , производных пиррола формулы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы , -лактонов соединений формулы . 7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что ингибитор редуктазы выбран из симвастатина, натрийправастатина, мевастатина, ловастатина, церивастатина,аторвастатина, производного индола общей формулы , где о - 4-фторфенил, изопропил, Х - этилен, 2, 3 и 6 - водород, в Е-форме, рацемической или оптически активной форме, фармацевтически приемлемых солей указанного производного индола,производного тетразола общей формулы , где 1 и 1 - фтор, 7, 7, 8 и 8 - водород,в Е-форме, конфигурацииили , и фармацевтически приемлемых солей указанного производного тетразола. 8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что компонентявляется тиклопидинхлоргидратом, а компонент (б) выбран из симвастатина и натрийправастатина. 9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она содержит 100-250 мг тиклопидинхлоргидрата и 10-40 мг симвастатина или натрийправастатина. 10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что компонентявляется клопидогрелгидросульфатом, а компонент (б) выбран из симвастатина и натрийправастатина. 11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что она содержит 10-75 мг клопидогрелгидросульфата в расчете на свободное основание и 10-40 мг симвастатина или натрийправастатина.(56)0373507 1, 1990.95/13063 1.95/11898 1.0472449 2, 1992. Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала комбинацию тиенпиридинового производного и ингибитора редуктазы. В частности, объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая в которойявляется водородом или (1-4) алкоксикарбонилом или одной из его фармацевтически приемлемых солей и 5167 1 Известно, что тиенпиридиновые производные формулыявляются мощными тромбоцитными антиагрегантами, механизм действия которых отличается от прочих тромбоцитных антиагрегантов. Эти соединения, в частности 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиен 3,2-спиридин формулы , гдеводород, называемый ниже по Всеобщему Международному Наименованию (ВМН) тиклопидин, используемый в виде хлоргидрата, и (2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен 3,2-епиридинил-5-ацетатметил формулы , гдеметоксикарбонил, называемый ниже по ВМН клопидогрел, используемый в форме гидросульфата,являются замечательными противотромбоцитными средствами (.,1989,8649, 1215-1220 - -.. . . ., 1993, 11, 180-188). В настоящее время было обнаружено, что при комбинации тиенпиридинового производного формулыи ингибитора -КоА-редуктазы наблюдается потенциализация антиатерогенной способности обоих компонентов, в частности, дополнительная и/или синергическая активность обоих активных начал на пролиферацию гладких мышечных клеток артерии кролика. Было также обнаружено, что комбинация тиенпиридинового производного формулыи ингибитора - редуктазы обладает дополнительной и/или синергической активностью обоих активных начал на животной модели артериального тромбоза, которая свидетельствует о профилактической или лечебной клинической антитромбозной активности. Таким образом, согласно настоящему изобретению, терапевтически эффективная доза тиенпиридинового производного формулыили одной из его фармацевтически приемлемых солей Компонент (а) комбинируется с ингибитором - редуктазы Компонент (б) для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения или предупреждения атеросклероза, постангиопластического рецидива стеноза или связанных с этим тромботических осложнений. В единичной дозе, содержащей комбинацию тиенпиридина формулыи ингибитора- редуктазы, терапевтически эффективная доза Компонента (а) может составлять от 10 до 250 мг активного начала (в расчете на свободное основание или соль), в то время как терапевтически эффективная доза Компонента (б) может составлять от 2 до 50 мг активного начала. Согласно настоящему изобретению, тиенпиридиновое производное формулывыбирается из тиклопидина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, тиклопидинхлоргидрата, клопидогреля и его фармацевтически приемлемых солей, в частности,клопидогрелгидросульфата. В том случае, когда Компонент (а) в единичной дозе представляет собой тиклопидинхлоргидрат, количество этого активного начала в единичной дозе может изменяться преимущественно от 100 до 250 мг, причем названное количество активного начала составляет предпочтительно 150, 175, 200, 225 или 250 мг на единичную дозу. В том случае, когда в единичной дозе Компонент (а) представляет собой клопидогрелгидросульфат, количество этого активного начала в единичной дозе может изменяться преимущественно от 10 до 75 мг (в расчете на свободное основание), причем названное количество активного начала составляет предпочтительно 25, 35, 50, 65 или 75 мг свободного основания на единичную дозу. Согласно настоящему изобретению, ингибитор - редуктазы является преимущественно соединением, выбранным из производных нафталина формулы 5167 1 в которой 1 и 2 обозначают гидроксильную группу или же образуют вместе атом кислорода, 3 - (1-С 10) алкил, (С 3-С 10) циклоалкил, (С 2-С 10) алкенил, фенил или фенил(1-3) алкил,4 -водород или метильная или гидроксильная группа фармацевтически приемлемых солей соединений формулы , в которой 1 и 2 гидроксильная группа производных индола формулы 2 в которой один изи- группа структурной формулы 4 5 в которой 4 - атом водорода, хлора или фтора или группа (1-4) алкил, (1-4) алкокси (но не трет. бутокси), трифтор-метил, фенокси или бензилокси, 5 - атом водорода, хлора, фтора или фенокси или бензилокси, 5 - атом водорода, хлора, фтора или метил, этил, метокси или этокси а другой изи- первичный или вторичный (1- С 6) алкил, (С 3-С 6) циклоалкил,бензил, 2-фенилэтил или 3- фенилпропил 2 - атом водорода, фтора, хлора или (1-4) алкил, (С 3-С 6) циклоалкил, (1-4) алкокси (но не трет. бутокси), трифторметил, фенокси или бензилокси 3 - атом водорода, хлора, фтора или (1-С 3) алкил, (1-С 3) алкокси, фенокси или бензилокси- метилен, этилен или 1,3-пропилен 6 - атом водорода или (1-С 3) алкил при условии, что(1) 5 и 5 обозначают водород, когда 4 - водород,(2) 5 обозначает водород, когда 5 - водород,(3) 4 и 3 не обозначают одновременно трифторметил, фенокси или бензилокси,(4) 3 обозначает водород, когда 2 обозначает водород,(5) 2 и 3 не обозначают одновременно трифторметил, фенокси или бензилокси сложных фармацевтически приемлемых эфиров соединений формулы , фармацевтически приемлемых содей соединений формулы , -лактонов соединений формулы , производных тетразола формулы 7 в которой 1 и 1 обозначают водород, галоген или (1-С 4)алкил, (1-4) алкокси или трифторметил,7, 7, 8 и 8 обозначают водород, галоген или (1-С 4)алкил, (1-4) алкокси 9 обозначает водород или (1-4) алкил, (1-4)алкоксиалкил или (2-метоксиэтокси)метил 5 фармацевтически приемлемых солей соединений формулы , -лактонов соединений формулы ,(х) производных пиридина формулы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы , -лактонов соединений формулы , производных пиррола формулы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы , -лактонов соединений формулы . Соединения, отвечающие формулам -, имеют по меньшей мере два хиральных углерода, при этом соединения - также могут присутствовать в виде цис, трансформе. Компонент (б) может быть выбран среди изомеров соединений - или их смесей. Соединения - описаны в литературе. В частности, производные индола формулыописаны в 84/02131, производные тетразола формулыописаны в ЕР 658550, производные пиридина формулыописаны в 4040026, а производные пиррола формулыописаны в ЕР 409281. Соединения нафталина формулы , в которой 4 обозначает водород или метильную группу, описаны в ЕР 33538 или могут быть получены либо по методу, описанному в этом документе, либо посредством полусинтеза, либо, в некоторых случаях, полным синтезом,например, в случае синтеза мевас-татина (, 1981, 6538 . 1982, 4251) или ловастатина ( , 1983, 24, 1811). Симвас-татин также описан в ЕР 33538. Соединения нафталина формулы , в которой 4 обозначает гидроксил, описаны в 2 077 264. Среди этих соединений правастатин, используемый в виде соли натрия,является особенно интересным Компонентом (б). Среди индолов формулысоединение, имеющее эту формулу, в которойявляется 4-фторфенилом,- изопропилом,этиленом, а 2, 3 и 6 - водородом, в его (Е)-форме, рацемической или оптически активной форме, и его фармацевтически активные соли образуют Компонент (б), особенно интересный для фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Среди производных тетразола формулысоединение, имеющее эту формулу, в которой 1 и 1 обозначают каждый атом фтора, 7, 7, 8 и 8- обозначают водород,9- метил, в его (Е)-форме, рацемической или оптически активной форме, предпочтительно, , и его фармацевтически приемлемые соли, особенно с аминокислотой, также образуют Компонент (б), чрезвычайно интересный для фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Производное пиридина формулыв его (Е)-форме, рацемической или оптически активной форме, предпочтительно , , или церивастатин, и его фармацевтически приемлемые соли образуют другой Компонент (б), представляющий интерес для фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. 6-лактон производного пиррола формулы , известный как аторвастатин, образует Компонент (б), представляющий интерес для фармацевтических композиций настоящего изобретения. Согласно одному преимущественному варианту осуществления изобретения, композиции содержат тиклопидинхлоргидрат в качестве Компонента (а) и симвастатин или натрийправастатин в качестве Компонента (б). Предпочтительно, такие композиции содержат от 100 до 250 мг тиклопидинхлоргидрата и от 10 до 40 мг симвастатина или натрийправастатина. Согласно другому преимущественному варианту, композиции содержат клопидогрелгидросульфат в качестве Компонента (а) и симвастатин или натрийправастатин в качестве Компонента (б). Предпочтительно, такие композиции содержат от 10 до 75 мг (в расчете на свободное основание) клопидогрелгидросульфата и от 10 до 40 мг симвастатина или натрий-правастатина. Проводились фармакологические испытания комбинаций активных начал согласно настоящему изобретению. Проводились испытания согласно тесту на пролиферацию мышечных клеток стенки сосуда, возникшую в результате деэн-дотелиализации сонной артерии кроликов. Так,новозеландских кроликов весом 2,5-3 кг кормили искусственным кормом, содержащим 2 холестерина и 6 арахисового масла. Животным вводили орально Клопидогрел(5 мг/кг в день). Одновременно животным вводили орально симвастатин (5 мг/кг в день). Соединения вводились за 2 дня до поражения эндотелия и ежедневно в течение 2 недель. Миоинтимальная пролиферация сонной артерии кролика была вызвана высушиванием на воздухе, как описано в методике, описанной ранее (. . ., 1975, 32,339-347., 1993, 13, 1171-1179). Животных анестезировали внутривенно натрийпенто-барбиталом (30 мг/кг внутривенно), и левую сонную артерию изолировали. Подкожный шприц (27 размера) вводили в проксимальную часить артерии, а также в дистальную часть. Из выделенного таким образом сегмента артерии выпускалась кровь,его промывали физиологической сывороткой, а эндотелиальная рана вызывалась пропусканием потока сухого воздуха (240 мл/мин в течение 5 минут). Иглы затем извлекались,восстанавливалось кровообращение, а разрез закрывался. Спустя 14 дней после поражения, животных анестезировали (натрийпентобарбиталом, 30 мг/кг, внутривенно). Сегмент артерии выделялся, промывался в физиологической сыворотке и инкубировался в течение 18 часов 10-процентным раствором формальдегида. Сегменты артерии затем обезвоживались в этаноле, заключались в парафин, разрезались в микотоме и окрашивались в гематоксилинозине. Срединные и интимальные поверхности подвергались количественному анализу путем снятия изображения (5000, Лион, Франция). Приведенные в Таблице 1 результаты указывают на то, что клопидогрел и симвастатин (5 мг/кг/день), вводимые кролику ежедневно орально, ннгибируют пролиферацию клеток гладкой мускулатуры вследствие поражения эндотелия воздушным потоком. Во всех случаях совместное введение клопидогрела и симвастатина привело к значительному синергическому эффекту в отношении пролиферации клеток гладкой мускулатуры. Это означает, что когда соединения вводились совместно, достигаемый антипролиферативный эффект всегда был выше простой суммы эффектов, производимых этими двумя исследуемыми соединениями, взятыми отдельно. Таблица 1 Эффект, производимый соединениями, используемыми порознь или совместно,в отношении миоинтимальной пролиферации,вызванной поражением сосудистого эндотелияингибирования миоинтимальной Соединения Дозы пролиферации Клопидогрел 5 мг/кг/день 31/-4 Симвастатин 5 мг/кг/день 48/-7 КлопидогрелСимвастатин 55 мг/кг/день 92/-97 5167 1 Приведенные в таблице значения являются средними значениями /- стандартные погрешности (10). Противотромбоцитный эффект комбинации, согласно изобретению, был выявлен во время теста на образование тромба на шелковой нити, находящейся в артерио-венозном шунте, имплантированном между сонной артерией и яремной веной кролика, как описано. (. ., 1978, 39, 74-83). Обрабатывали новозеландских кроликов весом 2,5-3 кг. Животных анестезировали путем подкожного введения натрийпентобарбитала (30 мг/кг). Две полиэтиленовые трубки длиной 12 см (внутренний диаметр 0,6 мм наружный диаметр 0,9 мм), скрепленные центральной частью длиной 6 см (внутренний диаметр 0,9 мм), содержащей шелковую нить длиной 5 см, помещались между правой сонной артерией и левой яремной веной. После этого вводили центральную часть шунта, затем спустя 20 минут шунт извлекался из кровообращения. Затем определялся вес тромба, имеющегося на шелковой нитке. Так же как и эффект в отношении пролиферации клеток гладкой мускулатуры вследствие поражения эндотелия воздушным потоком, согласно предыдущему тесту, усиливалась противотромбоцитная деятельность клопидогреля за счет комбинации с симвастатином. В этих условиях, так же как и по отношению к пролиферации клеток гладкой мускулатуры, наблюдался значительный синергический эффект. Полученные результаты приведены ниже в Таблице 2. Таблица 2 Эффект, производимый соединениями, используемыми порознь или совместно,по отношению к образованию сосудистого тромба на шелковой нити,имплантированной в артерию-венозный шунт кролика Соединения Симвастатин Клопидогрел КлопидогрелСимвастатин Значения, приведенные в таблице, являются средними значениями /- стандартные погрешности (5). Комбинация тиенпиридина и ингибитора - редуктазы входит в фармацевтические композиции, используемые орально или парентерально, в частности,орально в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами. Названные фармацевтичесие композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, выпускаются предпочтительно в виде единичных доз, содержащих заданное количество активных начал, которое указано выше. Единичные формы для орального введения представляют собой таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы, микрогранулы. При приготовлении твердой композиции в виде таблеток смешивают основной активный ингредиент с фармацевтическим носителем, таким, как желатин, крахмал, лактоза,стеарат магния, тальк, гуммиарабик или другие подобные вещества. Можно покрывать таблетки сахарозой или другими подходящими веществами или же можно обрабатывать их таким образом, чтобы они имели пролонгированное или замедленное действие и чтобы они непрерывно освобождали некоторое заданное количество активного начала. Препарат в виде желатиновых капсул получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и выливая полученную смесь в мягкие или твердые капсулы. Активное начало может также находиться в виде микрокапсул, при необходимости вместе с одним или несколькими носителями или добавками. Активные начала, представляющие собой указанную комбинацию, могут находиться в виде комплекса с циклодекстрином, например, ,или -циклодекстрином, 2-гидроксипропилциклодекстрином или метилциклодекстрином. 5167 1 В составе комбинации активных начал для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению учитывается природа Компонентов (а) и (б) этой комбинации. Компонент (а), а именно тиенпиридин, предпочтительно используется в виде аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Например,предпочтительными Компонентами(а) являются тиклопидинхлоргидрат и клопидогрелгидросульфат, являющиеся кислотными соединениями. Обычно тиенпиридины в виде их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами не являются химически несовместимыми с ингибиторами - редуктазы. Однако некоторые из этих ингибиторов используются в виде солей со щелочными металлами, как например, в виде натрийправастатина. Поэтому предпочтительно отдельно взятые активные начала должны находиться в форме, хорошо известной из литературы. Так фармацевтическая форма, содержащая комбинацию тиенпиридина и ингибитора- редуктазы, может быть представлена, например, как прозрачная или матовая желатиновая капсула, содержащая две таблетки, одна из которых содержит тиенопиридин,а другая содержит ингибитор - редуктазы. Такая форма позволяет использовать оба активных начала, входящих в комбинацию, в обычно используемой фармацевтической форме, при этом каждая таблетка может быть покрыта пленкой,которая обеспечивает либо немедленное освобождение обоих активных начал, либо запрограммированное освобождение в различные периоды времени. Другой формой может быть желатиновая капсула, содержащая смесь микрогранул,некоторые из которых содержат тиенпиридин, а другие содержат ингибитор редуктазы, причем указанные микрогранулы могут быть покрыты пленкой, обеспечивающей немедленное или запрограммированное освобождение активных начал. Фармацевтической формой, содержащей комбинацию, согласно изобретению, может быть двухслойная или трехслойная таблетка, в частности, таблетки, полученные посредством многократного прессования. При такой форме можно получить либо двухслойную таблетку, в которой слои разделены, например, пленкой, либо таблетку внутри другой таблетки, причем обе части при необходимости окрашиваются в разные цвета. Другой фармацевтической формой комбинации, согласно изобретению, может быть двойная желатиновая капсула, состоящая из внутренней желатиновой капсулы, содержащей один из двух компонентов, и наружной желатиновой капсулы, содержащей первую капсулу и другой компонент. В этом случае предпочтительно, чтобы внутренняя желатиновая капсула содержала ингибитор - редуктазы, а наружная содержала тиенопиридин. Фармацевтическая форма такого типа описана в 5,310,555. В комбинациях, согласно изобретению, фармацевтические формы настоящего изобретения содержат предпочтительно 250 мг тиклопидинхлоргидрата и 20 мг симвастатина или натрий-правастатина 250 мг тиклопидинхлоргидрата и 15 мг симвастатина или 15 мг натрийправастатина 200 мг тиклопидинхлоргидрата и 15 мг симвастатина или 15 мг натрийправастатина 175 мг тиклопидинхлогидрата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина 175 мг тиклопидинхлоргидрата и 15 мг симвастатина или натрийправастатина 250 мг тиклопидинхлоргидрата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина 200 мг тиклопидинхлоргидрата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина 175 мг тиклопидинхлоргидрата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина. Возможны также комбинации, содержащие 250 мг тиклопидинхлоргидрата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина, при шоковой терапии. В других комбинациях, согласно изобретению, фармацевтические формы содержат предпочтительно 87,5 мг клопидо-грелгидросульфата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина 81,25 мг клопидогрелгидросульфата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина 87,5 мг клопидогрелгидросульфата и 15 мг симвастатина или натрийправастатина 81,25 мг клопидогрелгидросульфата и 15 мг симвастатина или натрийправастатина 62,5 мг клопидогрелгидросульфата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина 62,5 мг 9 5167 1 клопидогрелгидросульфата и 15 мг симвастатина или натрийправастатина 93,75 мг клопидогрелгидросульфата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина 87,5 мг клопидогрелгидросульфата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина 81,25 мг клопидогрелгидросульфата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина 62,5 мг клопидогрелгидросульфата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина. Возможны также комбинации,содержащие 87,5 мг клопидогрелгидросульфата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина, при шоковой терапии. Фармацевтические композиции, согласно изобретению, особенно рекомендуются при лечении патологических состояний, таких как нарушения сердечно-сосудистой системы и системы мозгового кровообращения, например тромбоэмболические нарушения в сочетании с атеросклерозом или диабетом, или таких состояний, как нестабильная стенокардия,эпилептические припадки, рецидив стеноза после ангиопластики, эндартерэктомии или установки металлических эндососудистых протезов, в сочетании с повторным тромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с заболеваниями периферических сосудов, гемодиализом, мерцательной аритмией или же при использовании сосудистых протезов, аорто-коронарного шунтирования или относительно стабильной или нестабильной стенокардии. Пример 1 Комбинация тиклопидин/симвастатин (200 мг/ 20 мг) 1. Формула двухслойная таблетка Слой 1 Тиклопидина (хлоргидрат) 200,0 мг Микрокристаллическая целлюлоза 69, 88 мг Модифицированный кукурузный крахмал 31,20 мг Перистон 6,24 мг Лимонная кислота 3,12 мг Стеариновая кислота 0,78 мг Стеарат магния 0,78 мг Слой 2 Симвастатин 20,00 мг Бутилоксианизол 0,04 мг Аскорбиновая кислота 5,00 мг Лимонная кислота 2,50 мг Микрокристаллическая целлюлоза 10,00 мг Предварительно желатинированный кукурузный 20,0 мг крахмал Лактоза 141,50 мг Стеарат магния 1,00 мг Метилоксипропилцеллюлоза 1,65 мг Оксипропилцеллюлоза 1,65 мг Двуоксид титана 1,50 мг Тальк 0,60 мг Желтый оксид железа 0,092 мг Красный оксид железа 0,023 мг 2. Способ изготовления Кранулу тиклопидина получают мокрым гранулированием. Гранулу симвастатина получают мокрым гранулированием. Обе гранулы прессуют на прессе, обеспечивающем изготовление двухслойных таблеток. 5167 1 Пример 2 Комбинация клопидогрел/симвастатин (50 мг/ 10 мг) 1. Формула двухслойная таблетка Слой 1 Клопидогрелгидросульфат 65, 00 мг(т.е. 50 мг основания) Лактоза безводная 72,20 мг Модифицированный кукурузный крахмал 7,00 мг Макирогель 6000 5,00 мг Микрокристаллическая целлюлоза 8,60 мг Гидрогенизованное касторовое масло 2,20 мг Слой 2 Симвастатин 10,00 мг Бутилоксианизол 0,02 мг Аскорбиновая кислота 2,50 мг Лимонная кислота 1,75 мг Микрокристаллическая целлюлоза 5,00 мг Предварительно желатинированный кукурузный крахмал 10,0 мг Лактоза 70,75 мг Стеарат магния 0,50 мг Метилоксипропилцеллюлоза 0,825 мг Оксипропилцеллюлоза 0,825 мг Двуоксид титана 0,75 мг Тальк 0,30 мг Желтый оксид железа 0,046 мг Красный оксид железа 0,0115 мг 2. Способ изготовления Гранулу Клопидогрела получают сухим гранулированием (уплотнением). Гранулу Симвастатина получают мокрым гранулированием. Обе гранулы прессуют на прессе, обеспечивающем изготовление двухслойных таблеток. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.