Способ получения производных морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров

где А и Х имеют указанные значения У 1 - атом кислорода или два атома водорода . 15 У 2 - атом кислорода, когда Уд два атома водорода,.или два атома водорода,.когда Уу атом кислорода,тстанавливают алюмогидридом пития, д,боргидридом натрия или диоксиэтиламинатом натрия. УНорфолинил-2 производные антрацена применяют для лечения психической депрессии 1. 25Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Цель достигается основанным на из- дд вестной реакции способом получения производных морфолина общей формулы(1) или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров, который 35 заключается в том, что соединение общей ФормулыК 2 и П 3 имеют указан гные значе- 5 ния 2 представляет группу СН 2 или С 0 подвергают восстановлению с последующим в случае необходимости М-алкили- 5 рованием илиН-бензилированием соединения формулы 1, где Н 3 - водород,или поспедушцим Малкилированием соединения формулы 1, где Н 1 или Натем ацилирования с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединения фор мулы 1, где На - низший алкил или бен ЗИЛ, ИЛИ ПОСЛЕДУЮЩИМ ДВЭПКИЛИВОВЭНИМ соединения формулы 1, где Пд или Н 2тип, Нли последующим восстановлением нитрогруппыП, или П 2 в аминогруппу,или с последующим диазотированием аминогруппы Пд или Пд И гидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерификацией оксигруппы К 4 или П , и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров. Восстановление соединения формулы 11 может осуществляться способами,обычно применяемыми для.восстановле, где Ед или К 5 - меалюмогидридом лития или боргидридом в инертном безводном растворителе,ПредПОЧТИТеПЬНО аПИФаТИЧ СКОМ ПВОСТОМ эфире (например, серном эфире, или тетрагидрофуране, или в смеси этихурастпорителей) ири температуре, изме няющейся примерно от 0 С до темпера-4 туры кипения растворителя, с обратным холодильником, или путем обработ ки щелочным боргидридом например бор гидридом натрия,лочных металлов.в присутствии ще Когда в соединении формулы 11 один нили несколько заместителей П,-Пд представляют собой восстанавпиваемую группу и необходимо сохранить эту группу НЕИЗМЭННОЙ В КОНЕЧНОМ СОЕДИНЕ нии формулы Г, восстановление предпочтительно осуществляют в селективных условиях.Так, например, восстановление соединения, Формулы , содержащего атом хлора или нитрогруппу, может осуществляться селективно относительно этих групп действием,-например, боргидрида в тетрагидрофуране илиалифатическом простом эфире, например серном эфире,в атмосфере азота или цинком в этиловом спирте. МБлагодаря присутствию по мень шей мере двух ассиметрических атомовуглерода, каждое соединение формулы 1 может существовать, по крайней мере, в виде двух различных диастереоизомеРОВ, ИЗ КОТОРЫХ МОЖЕТ ПОЛУЧИТЬСЯ, ПОкрайней мере, четыре разных энантио мера.Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения формулы 1 являются соли с неорганическими кислотами,например соляной, бромистоводородной,серной и солиорганических кислот, на- 5 пример пимоннойвинной,-метан- сульфокислотй, фумаровой яблочной или миндальной кислоты.Выделение изомеров, например диастереоиэомеров из их смеси может то осуществляться фракционированной кристаллизацией из приемлемого растворителя или хроматографическим способом.Хроматографическое разделение может осуществляться методом тонкослой-15 ной препаративной хроматографии либо на колонке, используя силикагель или силикат магния а качестве твердой фазы и, нагтример, бензол, ЭТИЛОВЫЙ эфир уксусной кислоты, циклогексан, 20 хлороформ, хлористый метилен серный эфир или их смеси в качестве элюирующего растворителя, или методом жидкостной хроматографии при высоких давлениях. 25П р и м е р 1. К раствору 12,3 г 2-Ы-(2-нитрофенокси)-бензил-д-метилморфолин-5-она в 350 мл безводного тетрагидрофурана медленно по каплям во добавляют 77 мл молярного раствораДОбЭПЛЕНИЯ СМЕСЬ КИПЯТЯТ С обратным холодильником в течение 6 ч. Избыток боргидрида удаляют метиловым спиртом 35 при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют 50 мл 23-ной соляной кислоты И смесь Перемешивают в течение 1 ч при 6 ПС. Массу концентрируют до малого объема 40 и остаток разбавляют водой, затем подщелачивают едким натром и экстрагируют хлористым метиленом. После обычной обработки и кристаллизации из изопропилового простого эфира получают 8, г 555 Аналогично, исходя из соответствующих морфолин-5-оноаых соединенийПолучение используемых исходных соединений.2-Б-(2 Нитрофенокси)-бензил-дметилморфолин-5-он и его аналоги. К 55 г хлоргидрата Н-метип-2-окси-3-фенил-3-(2 нитрофенокси)-пропиламина, растворенного в 770 мл дистиллипованной воды, добавляют прикомнатНой температуре 135 мл 2 Н. гидроокиси натрия и 200 мл хлористог 0 метилена. По каплям при 0 С добавляют полученную смесь к смеси 16,7 мл ХЛ 0 РННГИдВида хлоруксусной кислоты в 350 мл безводного хлористого метилена. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Органическую фазу отделяют и промывают водным раствором бикарбоната, затем насыщеннымраствором хлорида натрия,сушат и упаривают досуха. В результате получают 60 г (выход 97) М -хлорацетил-М-метил-3-фенил-2-окси 3(2-нитрофенокси -пропиламина.-2-окси-3 оенил-3-К 2-нитрооенокси пропиламина в 300 мл безводного диметипформамида добавляют 3,5 г 50 ного гидрида натрия в минеральном нас-5 ле. Реакционную смесь выдерживают при 50 С в течение 3 ч при перемешива и затем оставляют ее на 16 ц,после чего выливают в 2 л воды. Отделяется твердый коричневый осадок,который отфильтровывают и очищают смешением с кипящим 95-ным этиловым спиртом В результате получают тВг Ъыход 801 21(2 ТрекСЩ бензил-Ч-метилморфолин-5-она 5 т.пп 192-195 С.от етствующие соединениям примеров 1, д и 6 получены подобным образом. 2--(2-дминофенокси 3-бензИп 3-дметилмороолин-5-он. К раствору 7 г 2-Ы-(2-нитрофенокси 1-бензил-д-метилморфолин-5-она в 200 мл диметилФормамида добавляют 0,7 г 5-ного палладия на угле и смесь подвергают гидрогенизации при 3,5 атм в течение за0,5 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор выливают в воду и затем экстрагируют атиловым эфиром уксусной кислоты. После ангидратации, выпаривания досуха растворителя и кристалЛИЗЭЦИИ И 3 ЭТИЛОВОГО ПРОСТОГО эфира получают 5,3 г (выход 75,2 12-дачами нофенокси Ъбензид-Ц-д-метилморы ин-5-она, тпл. 167-170 С. ИК-спектр (нуйоп 70 д 3309(инд) и 1660 см(С 0 Н). 2 ы-(2-Оксифенокси)-беизил-Ч-метилморфолин-5-он. В 32 мл 35 Ной серной кислоты растворяют при 0 С 10 г 2-ПЬ(2-аминофенокси)-бенэилд-метилморфолин-5-она. При указанной температуре медленно добавляют 2,76 г нитрита натрия, растворенного вд 0 мл воды, и смесь выдерживают при ПдЙдении илри перемешивании 20 мин. Затем при 0 Сдобавляют 120 п ааот нокислой меди, растворенной в 1000,мп воды, и д 2 г закиси меди. Через 5 МИНвым эфиром уксусной кислоты при 0 СдОрганическую Фазу промывают до нейт- 55рального рН насыщенным РЭСТВОПОМхлорида натрия, обеэвоживают сульфатом натрия и упаривают досуха. В ре зультате получают желтое масло, которое пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя этиловый эфир уксусной кислоты2-ВЫ-(2-Зтоксифенокси-беНзИл-дметилморФолин-5-он. К раствору 10 г 2-БЫ-(2-оксифенокси)-бенаил-д-метилморфолин-5 она в 150 мл безводного диметилформамида добавляют Ц,8 г карбоната калия И затем по каплям при перемешивании 2,6 мл бромэтана В 20 мл диметилформамида. Смесь выдерживают в течениед ч при 60 С при перемешивании. Смесь выливают в 1,5 л воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты промывают водой, обеавоживают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженномдавлении В результате получают 8,09 г.(выход 78) 2-Ы-(2-этоксифенокси)-бензил-д-метилмороолин-5-она.П р и м е р 2. К суспензии 7,9 Г алюмогидрида лития в 35 мл тетрагидрофурана по каплям при перемешиваниисифенокси)бензил 3-д-метилморфолин 3,5-диона в ЦО мл безводного тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч,причем смесь непрерывно перемешивают, Затем по каплям при 0-5 С добавляют д,1 мл 23-ной соляной кислоты И всю массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Суспензированное твердое вещество отфильтровывают и промывают несколько раз тетрагидрофураном. Объединенные Фильтраты уларивают досуха при пониженном давленим. Остаток обрабатывают этиловым простым эфиром и добавляют Ц мл 18 ной соляной кислоты в метиловом спирте. В осадок выпадает аморфный хлоргидрат, который промывают несколько раз свежим этиловым простым эфиром. Фильтрованием.выделяют 5,8 г выход 8 д хлоргидрата 2-Ы-(2-метоксифенокси 7-бенаил-д-метилморфолина,тпл, 6790 С.При 60 С в течение 60 ч при перемешивании выдерживают раствор 3 В 5 г 10 этилового эфира 2-окси-3-Фенил 3-(2 метоксифенокси)-пропионовой кислоты в 35 мл диметилформамида вместе с 5,3 мл этилового эфира бромуксусной кислоты И 3,32 г безводНГ КЭВ 5бонатакалия. Затем смесь выливают вводу, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органические экстракты промывают донейтральног 9 РН водой, обезвоживают концентрируют 20 при ПОНИЖЕННОМ давлении И ОСТЭТОК пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем используя в качестве элюирующего ОЗСТВОРИТЕЛЯсмесь атилового эфира уксусной кисло-35 ты и циклогексана (113. В результате Получают 3,35 г (выход 672) этилового эфира 2-этоксикарбонилметилокси-32-этоксикарбонилметилокси-3-Фенил-3-С 2-метоксифенокси)-пропионовой кислоты в 30 мл этилового спирта вместе с 20 мл 10-ного раствора метиламина в этиловом спирте. Смеси дают возможность охладиться, и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаток кристаллизуют из этилового спирта, в результате чего по 40Аналогично получают морфолин-35- 50 пдионовые производные, необходимые для получения других упоминаемых соединений.П р и м е р 3. К раствору 1,23 г алюмогидрида лития в 50 мл серного 55 эфира по каплям добавляют 6,8 г д-бен 3 илтт(2-метоксифенокси)-бензил-морФолин-5-она, растворенного в ТОП млбезводного серного эфира и 30 мл 553 водного тетрагидроФурана Реакционную смесь-перемешивают в течение 2 сутпри комнатной температуре и затем реакцию обрываютводой (гидроокисью натрия) и фильтруют. Твердый продукт промываптгорячим тетрагидрофураном и Фильтрат сушат над супьфатом натрияуа затем полностью выпаривают в вакууме, В результате получают д,9 гАналогично получаютд-бенэил-2-М-(2-этоксифенокси)-бензил-морфолин и другие аналоги примеров 1, Й и 6 за исключением тех, которые содержат атом хлораПолучение используемых исходных соединений.ч-Бенвил-М-12-метоксифенокси)-бензил-морфолин-5 он И его аналоги. К раствору 35 г Н-Бенэиламино-2-окси 3 т(2-метоксиоенокси)3-фенидпрод амина в 60 мл хлористого метилена добавпяют при 0 С 0,6 г гидроокиси натрия и 16 мл воды. Массу охлаждают до 50 С ипо каплямдобавллют 1,1 мй Хдорангидрида хлоруксусной кислотыь разбавленной 10 мл хлористого мети лена. Органические экстракты объединяют и промывеютнасыщенным раство ром ХЛОПИСТОГО натрия, СУШЗТ НЭДсульфатом натрия и раствор выпаривают досуха. В результате получают дО г (выход ЭЗВ М-бензил-РРхлорацетил-2-окси-3- 2-метоксифенокси)3 Фенилпропиламина в виде хроматографически чистого масла без 2,5 г этого продукта растворяют в 10 мл диметилсульфоксида затем добавляют 0,275 г 55-ного гидрида натрия. Через 1,5 ч при комнатной температуре массу выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты несколько раз промывают водой, сушат над сульФатом натрия и упаривают досуха, В результате чего получают 2.2 г (выход Эд) д-бензил-2-Е 1-(2-метоксифенокси)-бензин-мороопин-5-она.до К раствору 6,0 г 2-окси-3-(2 М 9 Т 0 КСИФеНокси)3 Фенилпропиламина В 70 мл хлористого метилена добавляют По КЗППНМ РЗСТВОР 1,3 г гидроокиси натрия и до мл воды. Затем по каплям ДОБЭВЛЯЮТ 36 мл бенаоипхлорида,растворенного в 26 мл хлористого ме