Способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Известны производные фенилалкиламиноа. обладающие способностью ингиби ООВЭТЬ ПОГПОЩВНИВ ТИПЗМИНЗ. НВДОСТЗТКОМ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ ЯВЛЯЕТСЯ отсутствие селективности и способность ин гибировать моноаминооксидазы (МАО).Цель изобретения - получение новых производных фенилалкиламинов малотоксичных соединений. проявляющих высокое антидепрессивное действие. но при этом селективных. не проявляющих способность ингибировать МАО.Поставленная цель достигается тем, что при способе получения фенилапкиламинов общей формулыгде 81 алкил с прямой или разветвленной цепью Ст-Св. фенилалкил Ст-С 1 о. Циклоалкип Сз-Св. фенил82 - низший алкил с прямой или разветвленной цепью. низший алкил. замощенный ЗТОМОМ галогена. гидроксидом. ЗЛКОКСИГруппой Ст-Сд. алкил. содержащий 3 атома углерода и замощенный фенилом. циклоалкил СзтСв. при условии. что группы 1-21 и Н совместно содержат от 5 до 13 атомов углерода. и в том случае. когда Н обозначает этил, 122 не может обозначать иэобутил. или фармакологически приемлемых солей этих соединений амин общей формулыс последующим восстановлением полученного продукта путем каталитического гидриРОВЗНИЯ В ПРИСУТСТВИИ ПЕЛПЗДИЯ ИЛИ НИКЕЛЯ Ренея или с использованием комплексного гидрида металла. дитионита натрия или амальгамы алюминия и выделением Целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли.Г р им е р 1. В раствор 16.2 г(0.1 моль) бенаилпропилкетона в 200 мл метанола добавляют 23.6 г (Од моль) изопропиламина и 6 г 5-ного палладия на древесном угле в КЭЧВСТВВ КВТЭЛИЭЭТОРВ И ВВЭКЦИОННУЮ смесь подвергают гидрогенизации под давлением 710 атм с одновременным встряхиванием. После поглощения расчетного количества водорода реакционную смесьП р и м е р 2. В раствор 16.2 г(0.1 моль) бензилпропилкетона в 30 мл метанола добавляют раствор 7.5 г (0.1 моль) З-пропаноламина в 20 мл метанола. Смесь оставляют стоять. после чего в нее добавляют 1,9 гРаствор указанного основания в диэтиловом эфире подкисляют до величины рН. равной 2. добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты Выпавший в осадок оксалат отфильтровывают и сушат. Т.пл. 144146 С (этилацетат).П р и м е р 3. В раствор 19.62 г(0.1 моль) деэоксибенэоина в 130 мл метанола добавляют 7.8 г(0. 13 мол ь) н-пропиламина и после выдержки В СПОКОЙНОМ СОСТОЯНИЩ В течение нескольких часов добавляют 3.78 г (0.1 моль боргидрида натрия). Реакционной смеси дают постоять и затем выпаривают. Остаток растворяют в воде и подвергают экстракционной обработке-бензолом. Бензольный раствор подкисляют 10-ной соляной кислотой с одновременным перемешиванием.П р и м е р 4.110 г (0068 моль) бензилпропилкетона растворяют в 110 мл бензола. после чего в раствор добавляют 8.0 г (0335 моль) н-пропиламина и 22,6 г(0.2 моль) безводного хлорида кальция. Реакционную смесь перемешивают при 4050 С в течение 6 ч. затем ее фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом сырой кетимин растворяют в 120 мл метанола. после чего в раствор добавляют 6.4 г (0.1 моль боргидрида натрия. Реакционной смеси дают постоять. после чего ее выпивают в 500 мл воды и пятикратно подвергают экстракционной обработке с использованием каждый раз по 100 мл бензола. бензольный раствор сушат и выпаривают, Сырой М-пропил-1 -фенил-2-пентиламин. полученный таким образомд очищают перегонкой в вакууме. Т.кип.при остаточном давлении 7 мм рт.ст. 112 120, по 1.5030.Этилацетатный раствор указанного основания подкисляют добавлением в него этанола. содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок гидрохлорид очищают и сушат. Т.пл 122-124 С (смесь этанола с ди этиловым эфиром).тилкетона растворяют е 100 мл ЭБЗЬ-ного этанола. К раствору добавляют 12.12 г 0.1 моль) 2-фенилэтиламина. смесь перемеши ВЗЮТ ПОЛЧЭСЭ. после ЧЕГО ДОЙВВПЯЮТ при перемешивании 3.5 г фольги амальгамиро ванного алюминия. Реакционную смесь пе- . ремешиувают при 559 С в течение 20 ч.профильтровывают и выпаривают. Полученный таким образом сырдй Мй-фенилэтил) 1-фенил-2-Бутиламин очищают дистилляцией в вакууме. Т.кип. 171-173 С/1 мм Но. пот 1.5471.14,5 г указанного основания растворяют в 145 мл безводного этанола и раствор- подкисляют до рН 2 добавлением этанола.содержащего соляную кислоту. Кочищенному раствору добавляют порциями 800 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждают и осажденный гидрохлорид отфильтровывают и высушивают. Т.пл. 127131 С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).Указанное основание растворяют в диэтиловом растворе И раствор подкисляют добавлением этанола. содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок-кристаллический гидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 98-1 ООС (этилацетат).П р и м е р 6. В растеор 21.03 г(0.1 моль)- 1.3-дифенилацетона в 140 мл ЭБЭЬ-ного зта нола добавляют 11.8 г 0.2 моль) н-пропиламина. смесь перемешивают в течение 1 ч.после чего в нее добавляют 3.5 г амальгами рованной алюминиевой фольги. Далее реакционную смесь перемешивают при 55 С втечение 20 ч. фильтруют и выпаривают. Ос таток растворяют в бензоле и подкисляют при перемешивании 1 О-ной соляной киснотой. Выпавшийв осадок кристаллический М-пропилчд-дифенил-2-пропиламингидр охлорид ОТФИЛЬТПОВЫВЗЮТ И ВЫПЗРИВЗЮТ. Т.пл. 174-17 БС (смесь этанола с диэтило вым эфиром).П р и м е р 7. В раствор 29.6 г (02 моль) бензилэтилкетона в 200 мл 96 ного этанола добавляют 34 мл О.5 ьмоль) пропиламина. смесь перемешивают в течение 1 ч. после чего добавляют в нее 6.75 г амальгамированной алюминиевой фольги. Реакционнуюсмесь далее перемешивают при 55 С в те ЧЕНИВ 5 Ч. после ЧЕГО В нее при ПЕВЕМЕШИВЗ нии добавляют -60 мл 4 О-ного раствора гидрата окиси натрия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в бензоле. промывают водой и подвергают экстракционной обработке 150 мл 1 О-ной соляной кислоты. Кислый раствор подщела 30гидрата окиси натрия. подвергают экстракционной обработке бензолом. бензольныйют в 4551 г (0077 моль) н-пропиламина. Реакция в смеси при- 1 б 0170 С протекает а течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют в бензоле и промываютводой. Бензольную фазу встряхивают с 1 О-ным раствором уксусной кислоты. Уксуснокислый раствор подщелачивают раствором гидроокиси натрия и выделившеесямасло встряхивают с бензолом. После высуШИВЭНИЯ. фильтрации и выпаривания пол учают 0.68 г М-пропил-1-фенил-2 пентиламина.П р и м е р 9. Смесь 5 г М-З-гидроксипропил)-1-фенил-2-пропиламина (полученно го по примеру 2) и 20 мл концентрированнойбромводородной кислоты нагревают до кипения в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток трижды дегидратируют каждый раз по 25 мл бензола. Полученный таким образом сырой М-(ЗбромпропилНренил-Ъпропиламингидробромид очищают рекристаллизацией из эти лацетата. Т.пл. 94-9 БС.П р и м е р 10. Восстановление бензилпропилкетона дитионатом натрия.16.2 г 0.1 моль) бензилпропилкетона растворяют в 200 мл диметилформамида и добавляют 11.8 г (02 моль) н-пропиламина. Реакционную смесь оставляют реагировать втечение 1 ч при 25 С. затем добавляют 21.17 г (0252 моль) бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 2 ч при 11 ОС. Поокончании реакции смесь выливают на 1 л-П р и м е р ы 11-1 б. Следующие, указанные в таблл соединения получают аналогичнолримерам 1-10. тПриготовление фармацевтических ком ПОЗИЦИЙ. БКЛЮЧЗЮЩИХ В себя В КЗЧЕСТВВ ЭКтивнодействующего вещества соединение общей формулы . В качестве активнодейследующего вещества используют продуктпримера д, но может быть использовано любое другое соединение общей формулы .П р и м е р 17. Готовят твердые желатиновые капсулы. содержащие композицию. состав которой приведен в табл.2.Капсулы готовят следующим образом (в общей сложности 1000 капсул). 30.0 г активнодействующего вещества гомогенизируют совместно с 67.0 г кукурузного крахмала. 50 г продукта Ау 1 се 1 и 50 глактозы. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использованием спиртового раствора поливи нилпирролидона на сите Мг 18. сушат и повторно гранулируют на сите Мн 24, После повторного гранулирования добавляют тальк И ПРИГОТОВЛВННЫМИ ТЗКИМ 060330191 гранулами заполняют капсулы Зоар Н Мг 1 либо вручную. либо с помощью машины. Приготовленные гранулы освобождают от пыли. полируют и упаковывают.Суппозитории готовят следующим образом (в общей сложности 1000 суппозиториев). 2975 г продукта Мавза Езгаппит НС отвешивают в дипликатор, температуру которого поддерживаютна уровне 39-40 С. и плавят. В расплавленную массу для суппозиториев добавляют 25 г активнодействующего вещества и ее перемешивают до полного растворения (приблизительно в течение 5-10 мин). Из этого расплава отлива т тот суппозитории весом по 3.0 г. Послеохлаждения удаляют. избыток суппозиторной массы. Готовые к применению суппозитории извлекают и упаковывают. Аоерв вопоиз паытетгВАВ (фирма Динамит Нобель). - уСердцевину драже готовят следующим образом. Активнодействующее вещество.кукурузный крахмал и лактозу гомогенизи руют. Продукт ьшлзсог и стеарин растворяют в изопропаноле. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использованием изопропанолового раствора. Гранулы сушат и повторно гранулируют на сите Мг 16. добавляют продукт Ау 1 се и тальк и гомогенизируют смесь, Сердцевину драже готовят с применением выпуклой головки диаметром 10 мм. Приготовленную таким образом сердцевину можно снабдить покрытием с использованием слоя сиропа ИЛИ ПЛЕНКИ ПО ИЗВЭСТНЫМ МВТОДЭМ.Таблетки готовят следующим образом. дктивнодействующее вещество. кукурузный крахмал и лактозу просеивают и гомо 10генизируют. после чего смесь гранулируютного раствора желатины. Гранулы сушат до остаточного влагосодержания 2 и повторно гранулируют на сите Мг 18. К этим гранулам как к внешней фазе добавляют оставшуюся часть кукурузного крахмала. тальк и стеарат магния и из конечной смеси отпрессовывают таблетки с применением формы диаметром 8 мм.П р и м е р 21. Рецептура для инъекций М-пропип-1-фенил-2-пенталамингидрохло рид 30 мг хлористый натрий 8.9 мг раствор гидроокиси аммиака концентрации 1,7 до рН 3.08.0 дистиллированная-вода до 1.00 мл на одну дозу инъекции.Определение эффекта выделения норадреналина 1 п ууо на кошках.Состояние мигательнои перепонки подвергнутой анестезии кошки постоянно регистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение но радреналина инициирует сжатия мигательнной перепонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение фенилэтиамина инициирует сокращение мигательной перепонки. которое по своей природе носит временный характер. Однако амфетамин и метамфетамин вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходепроведения указанного испытания соединения общей формулы -1) не вызывают сокращения перепонки. Определение психостимулирующего эффекта на крысах.В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетаьтина (до 12 мг/кг) улучшают. тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3 мг/ кг) ухудшают способность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы.Соединения общей формулы (1) улучшают характеристики в дозировке 05-15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом. предлагаемые соединения свободны от ухудшающего эффекта. который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонергической системы (дозы. превышающие 10 мг/кг. рассматриваются как очень большие),В соответствии с данной методикой ис ПЫТЗНИЯ ЭЖВДНЗВНОВ ВВЕДЕНИЕ В ОПГЗНИЗМдозы 1 мг/кг подкожно амфетамиьта вызывает значительное усиление желания в выра 9 17116882ботке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается неестественнсьсилъной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина 45-10 мг/кг) невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой оБщей подвижности.Ежедневное введение в организм 0.5 мг/кг соединения по примеру 4 позволяет значительно повысить способность по сравНЕНИЮ С КОНТРОЛЬНЫМ ЗКСПЕВИМВНТОМ безпризнаков усиления общей подвижностьюСоединение по примеру 4 усиливало способность к обучению и сохранение навыков с первого дня и в течениевсего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы 15 мг/кг.животных оказывается необычно высокой. усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное. если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению. Животные. которым соединение по примеру 4 вводили в организм в дозе 15 мг/кг. полностью сохраняют способность. достигнутую по завершении однонедельного периода обучения. даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соОТВВТСТВИИ С рВЗУПЬТЗТЭМИ ИСПЫТВНИЙ предлагаемые соединения позволяют ДО стичь исключительно резкого эффекта усиления способности к обучению причем указанный эффект является очень сильнымО и широким. но достигается по другому меха низму в сравнении с механизмом действия амфетамина.Определение антагонизма к депрессии. вызванной действием тетрабеназина. в коде испытаний по обучению крыс.Закрепленный условный рефлекс. достигаемый в ходе прыжковых испытанийт не может быть ингибирован соединениямирбЩей формулы (1) даже в больших дозах (например. в дозе 15 мг/кг соединения по примеру 7. Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг). тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение по примеру 7 в дозе 15 мг/кг.В соответствии с резУпьтатами данного испытания депрессии вызванной тетрабенаемном. можно противостоять с помощью соединений общей формулы (1).Результаты испытаний. проведенных с использованием соединения по примеру 7. приведены в табп.6.Аналогично результаты получают при применении соединений по примерам 4 и 13.Таким образом. предлагаемые соединения обладают антидепрессивным действием.Определение эффекта. оказываемого на подвижность крыс.Испытание проводят в челночной каме ре без подачи тока и света. Регистрируют исуммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 мин. Данное испытание проводят с группой животных. которая включает в себя 112 крыс расы СРУ обоих полов весом по 180-200 г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытуемое соединение общей формулы (1) совместно соответственно с тетрабеназином и десметилимипрамином (ДМИ). используемым в КЭЧВСТВВ СРЭВНИТЕЛЬНОГОСОЕДИНЕНИЯ. Всоответствии с результатами данного испытания. соединения примеров 3 и 7 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг, тогда как соединения примеров 4. Б и 13 в определенной степени повышают подвиж ность. Эффекту повышения подвижности.вызванному 1 мг/кг тетрабеназина. заметно противостоит соединение примера 7 в дозе 2.5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 4 в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности. вызванной тетрабеназином. а у а . Определение влияния. оказываемого на метаболизм у крыс.В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы (1) ускоряют обмен веществ. в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени. чем амфетамин либо 1-депренил.Определение влияния на потребление пищи у крыс.Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения по примеру 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества потребляемой ими пищи (амфетамин проявляет аноректический эффект уже вдозе 1 мг/кп). При аналогичной дозе оно не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч. у которых чувство голода полностью подавляется ам