Твердая быстроразрушающаяся шипучая композиция, содержащая цетиризин

4. Шипучая КОМПОЗИЦИЯ по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что содержит щипучую основу, состоящую из смеси гидрокарбоната натрия, карбоната натрия и органической пищевой кислоты.5. Шипучая КОМПОЗИЦИЯ по п. 4, отличающаяся тем, что Шипучая основа предпочтительно состоит из 50-2000 мг гидрокарбоната натрия, 20-200 мг карбоната натрия и 201500 мг лимонной кислоты и/или 20-500 мг винной кислоты.6. Шипучая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что содержит щипучую основу, состоящую из смеси карбоната кальция и органической пищевой кислоты и/или ее соли.7. Шипучая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что Шипучая основа предпочтительно состоит из 100-500 мг ионов кальция в форме карбоната кальция и 20-1500 мг лимонной кислоты и/или ее соли.8. Шипучая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что содержит щипучую основу, состоящую из смеси карбоната кальция, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия и органической пищевой кислоты и/или ее соли.9. Шипучая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что Шипучая основа предпочтительно состоит из 50-500 мг гидрокарбоната натрия, 20-100 мг карбоната натрия, 50-750 мг карбоната кальция и 100-1500 мг лимонной кислоты и/или ее соли.10. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве органической пищевой кислоты она содержит винную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту,янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту или лимонную кислоту.11. Шипучая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что предпочтительно содержит лимонную кислоту.12. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ароматизаторы и подсластители, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как полиэтиленгликоль, бензоат натрия, адипиновая кислота, диоксид кремния.Настоящее изобретение относится к твердым быстроразрущающимся щипучим композициям, содержащим цетиризин в форме растворимых таблеток, диспергируемых таблеток или растворимых гранулятов.Цетиризин, производное 4-(дифенилметил)пиперизиноалкоксиуксусной кислоты, обладающее противоаллергическим и спазмолитическим действием, описан в европейском патенте ЕР 058146. В европейском патенте ЕР 294993, публикации международной заявки 77 О 92/02212 и европейском патенте ЕР 357369 описаны композиции цетиризина в форме таблеток и капсул для контролированного или непрерывного высвобождения цетиризина. Пероральные и назальные композиции, например, в форме микстуры от кашля описаны в публикации международной заявки 77 О 94/08551.Растворы цетиризина для применения в качестве глазных или назальных капель описаны в европейском патенте ЕР 605203. В патентной литературе можно найти описание лекарственных форм для перорального введения с покрытием, состоящим, по крайней мере, из одного слоя летучего ароматизатора, например, ментола (ШО 94/25009), а также лиофилизованных лекарственных форм, содержащих улучшающие вкусовые качества материалы (ЕР 636365).В европейском патенте ЕР 548356 описаны многокомпонентные таблетки, скорость распада которых в ротовой полости или на языке составляет менее 60 с, и которые включают активный компонент в форме микрокристаллов или микрогранулятов, с покрытием,предназначенным прежде всего для маскировки неприятного вкуса.В публикации международной заявки 70 95/07070 описан Шипучий гранулят для получения фармацевтической композиции на основе карбоната кальция и лимонной кисло 2ты, причем 5-20 частей по массе лимонной КИСЛОТЫ может быть заменено другой пищевой кислотой, например, такой как яблочная кислота.В европейском патенте ЕР 636364 описана быстрорастворимая лекарственная форма,которая состоит из частиц активного компонента, с покрытием из веществ, маскирующих вкус, водорастворимого варьируемого углеводного компонента и связующего. Таблетка разрушается в течение 30 с после перорального введения, так что активный компонент в оболочке может быть проглочен пациентом до высвобождения активного компонента. В качестве углеводного компонента используют, например, маннит, декстрозу или лактозу,а в качестве вещества, маскирующего вкус, - ацетат целлюлозы или гироксипропилметилцеллюлозу.В европейском патенте ЕР 525388 описаны таблетки для рассасывания и жевания, которые содержат в основном двухосновную соль щелочного и/или щелочноземельного металла и трехосновной пищевой органической кислоты, прежде всего лимонной кислоты, а также предпочтительно частично взаимодействующую с солью щелочного и/или щелочноземельного металла органическую пищевую кислоту, прежде всего яблочную кислоту,и другие вспомогательные вещества. При этом следует улучшить вкус известных в настоящее время таблеток для рассасывания и жевания, которые характеризуются отсутствием вкуса. В частности, описано подавление привкуса мела, характерного для минеральных веществ, содержащихся в таблетках для рассасывания и жевания. Однако снижения горького привкуса не наблюдается.Активный компонент, гидрохлорид цетиризина, имеет чрезвычайно горький вкус и не пригоден для получения быстроразрущающихся твердых препаратов. Поэтому в предшествующем уровне техники шипучие композиции с цетиризином не известны.Однако потребность в производстве фармацевтических шипучих композиций в форме растворимых и диспергируемых таблеток, прежде всего на основе солей кальция, связана с различными причинами. С одной стороны, могут возникать проблемы с принятием таблеток, прежде всего у пожилых людей, с другой стороны, имеется множество пациентов с затрудненным глотанием.Определенные быстроразрушающиеся шипучие композиции обладают преимуществом, так как их удобно принимать в дороге без приема жидкости. Одновременный прием минерального кальция с антигистаминными средствами представляет значительное преимущество при лечении аллергии.Особую проблему представляет маскирование (нейтрализация) горького вкуса цетиризина. Так, водный раствор гидрохлорида цетиризина обладает неприятным горьким вкусом.Добавление подходящих маскирующих веществ, например, как описано в европейском патенте ЕР 636364 или патенте США 5178878, усложняет процесс получения (лекарственных форм). Следует также отметить, что микрокапсулированный активный компонент характеризуется плохой диспергируемостью. Проблема также состоит в том,что для получения подобного рода композиций помимо активного вещества необходимо использовать множество вспомогательных веществ.В настоящее время выпускаются таблетки с покрытием, а также растворы для перорального применения. При этом пленкообразное покрытие служит для маскировки горького вкуса. Растворы содержат большое количество сорбита (450 мг сорбита на 1 мг цетиризина).Задачей настоящего изобретения является разработка новых терапевтически удобных,твердых, быстроразрущающихся шипучих композиций цетиризина.Для решения поставленной задачи предлагается твердая быстроразрушающаяся шипучая композиция для перорального введения, содержащая 5-20 мг цетиризина или его фармацевтически приемлемой соли, 50-5000 мг шипучей основы, состоящей из, по крайней мере,одной органической пищевой кислоты и/или ее соли, карбонатов или гидрокарбонатовщелочных и/или щелочноземельнь 1 х Металлов, И, при необходимости, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.В предпочтительном варианте шипучая композиция может быть изготовлена в форме растворимых таблеток, диспергируемых таблеток или растворимых гранулятов и содержит 500-3000 мг шипучей основы.В одном предпочтительном варианте шипучая композиция содержит шипучую основу, состоящую из смеси гидрокарбоната натрия, карбоната натрия и органической пищевой кислоты.Шипучая основа предпочтительно состоит из 50-2000 мг гидрокарбоната натрия, 20200 мг карбоната натрия и 20-1500 мг лимонной кислоты и/или 20-500 мг винной кислоты.В другом предпочтительном варианте шипучая композиция содержит шипучую основу,состоящую из смеси карбоната кальция и органической пищевой кислоты и/или ее соли.Шипучая основа предпочтительно состоит из 100-500 мг ионов кальция в форме карбоната кальция и 20-1500 мг лимонной кислоты и/или ее соли.В еще одном предпочтительном варианте шипучая композиция содержит шипучую основу, состоящую из смеси карбоната кальция, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия и органической пищевой кислоты и/или ее соли.В этом варианте шипучая основа предпочтительно состоит из 50-500 мг гидрокарбоната натрия, 20-100 мг карбоната натрия, 50-750 мг карбоната кальция и 100-1500 мг лимонной кислоты и/или ее соли.В предпочтительном варианте шипучая композиция в качестве органической пищевой кислоты содержит винную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту или предпочтительно лимонную кислоту.Шипучая композиция по изобретению может дополнительно содержать ароматизаторь 1 и подсластители, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества,такие как полиэтиленгликоль, бензоат натрия, адипиновая кислота, диоксид кремния.При добавлении воды к растворимым или диспергируемым таблеткам или, соответственно, растворимым гранулятам по изобретению происходит выделение газообразного СО 2 из раствора или суспензии, что легко воспринимается даже пациентами с затруднениями при глотании.Неожиданно было обнаружено, что этот раствор обладает приемлемым вкусом. Особенно это относится к растворимой форме кальцийсодержащих шипучих композиций.Быстро разрушающуюся таблетку можно также использовать путем введения непосредственно в ротовую полость.Быстрое высвобождение активного компонента имеет в этом случае большое значение для достижения быстрого лечебного действия.В предшествующем уровне техники известны шипучие композиции различных активных компонентов и витаминов. Эти шипучие композиции включают, как правило, средство, генерируещее СО 2, а также средство, индуцирующее образование СО 2. В качестве первого средства предпочтительно используют карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или бикарбонат натрия. В качестве средства, индуцирующего образование СО 2, используют пищевые органические кислоты или их кислые соли, которые присутствуют в твердой форме и вместе с активным компонентом и другими вспомогательными веществами могут быть сформированы в грануляты или таблетки,без преждевременного образования СО 2.Фармацевтически приемлемая кислая соль является, например, твердой солью многоосновных кислот, в которых имеется, по крайней мере, еще одна кислотная функциональность, такой как натрийдигидрофосфат или динатрийгидрофосфат, моно- или динатрийцитрат.Неожиданно было обнаружено, что предпочтительное использование шипучих систем, особенно систем на основе кальция, приводит К нейтрализации привкуса активного компонента цетиризина.Поэтому в данном случае нет необходимости использовать описанные в литературе микрокристалль 1 активного компонента с покрытием для нейтрализации горького вкуса цетиризина. В связи с этим впервые появилась возможность получать шипучие композиции цетиризина, который является высокоэффективным противоаллергическим средством.Получение таких твердых бь 1 строразрушающихся композиций цетиризина не было очевидным для специалистов в данной области техники, так как этому препятствовал его горький вкус.Например, было показано, что 10 мг цетиризина, растворенные в 60 мл воды, придают раствору горький вкус (фиг. 1). Если в том же количестве воды растворяют композицию по изобретению, раствор обладает хорошим вкусом и может свободно приниматься пациентом, при этом существенно улучшается восприимчивость (лекарственного средства).По химической структуре цетиризин является органической кислотой, которая может стимулировать Н 2-рецепторы и тем самым повышать секрецию желудочного сока. Поэтому буферное действие шипучей композиции по изобретению может снизить указанное побочное действие.При диспергировании таблеток по изобретению, содержащих цетиризин, также образуется СО 2, который не ускоряет распад таблетки. Напротив, при этом в случае растворимых таблеток наблюдается уменьшение газовыделения.Получение растворимь 1 х/диспергируемь 1 х таблеток проводят известными способами получения шипучих композиций. В способах с раздельным гранулированием компонентов проводят гранулирование кислотной составной части в растворе, состоящем, например, из лимонной кислоты в воде или поливинилпирролидона в воде или спирте. Для кальцийсодержащей составной части можно также использовать непосредственно таблетируемый карбонат кальция. Карбонат-гидрокарбонат натрия, а также карбонаты щелочноземельнь 1 х металлов также можно гранулировать отдельно. Прочие вспомогательные вещества перерабатывают в гомогенную массу и таблетируют на соответствующем прессе.Соответствующий продукт можно получить также по другим способам, таким как спиртовое гранулирование кислот и щелочных компонентов в присутствии раствора связующего средства, например ПВП или многоатомных спиртов. Описаны также другие способы гранулирования, такие, например, как топогранулирование.Следующие примеры представлены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают область изобретения.