Фармацевтическая композиция, содержащая клопидогрел, и способ лечения

31/616,61 7/02 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(72) Авторы БЕРНА Андре ЭРБЕР Жан Марк САВИ Пьер(57) 1. Фармацевтическая композиция, обладающая антитромботической активностью и активностью, препятствующей агрегации тромбоцитов, представляющая собой сочетание клопидогрела и аспирина или их фармацевтически приемлемых солей, взятых в соотношении, обеспечивающем синергетический эффект. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что аспирин и клопидогрел находятся в виде единичных доз, содержащих упомянутые действующие начала в количестве, эквивалентном 0,1-500,0 мг аспирина и клопидогрела в свободной форме. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что аспирин и клопидогрел находятся в молярном отношении от 2,5 до 11,5, предпочтительно от 5,0 до 9,0. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что находится в форме для парентерального или перорального введения. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5 для получения медикамента,предназначенного для лечения патологии, требующей использования антитромботического агента или агента, препятствующего агрегации тромбоцитов. 7. Способ лечения патологии, вызванной агрегацией тромбоцитов, включающий введение эффективного количества клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли и сопутствующее введение соответствующего количества аспирина или его фармацевтически приемлемой соли. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что человеку вводят в день от 1,0 до 500,0 мг клопидогрела и от 1,0 до 500,0 мг аспирина, причем дозы выражены в эквивалентном количестве клопидогрела и аспирина в свободной форме. 9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что человеку парентеральным и/или пероральным путем вводят в день от 50,0 до 100,0 мг клопидогрела и от 100,0 до 500,0 мг аспирина, причем дозы выражены в эквивалентном количестве клопидогрела и аспирина в свободной форме. 10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что человеку парентеральным и/или пероральным путем вводят в день от 65,0 до 100,0 мг, предпочтительно от 65,0 до 85,0 мг клопидогре 6391 1 ла и от 200,0 до 400,0 мг, предпочтительно от 315,0 до 335,0 мг аспирина, причем дозы выражены в эквивалентном количестве клопидогрела и аспирина в свободной форме. Настоящее изобретение относится к фармацевтический композиции, обладающей антитромботической активностью и активностью, препятствующей агрегации тромбоцитов,а также к способу лечения патологий, вызванных агрегацией тромбоцитов. Действующие начала, образующие композицию, находятся в свободной форме или в форме одной из их фармацевтически приемлемых солей. В последнее десятилетие большой интерес вызывает изучение роли, которую играют тромбоциты в развитии заболеваний, связанных с атеросклерозом (инфаркт миокарда,стенокардия, приступ мозгового происхождения, периферические артериальные заболевания). Хорошо известная роль тромбоцитов в артериальном тромбозе позволила разработать многочисленные медикаменты, которые ингибируют функцию тромбоцитов, а открытие существенной роли АДФ (аденозиндифосфорной кислоты) в процессах тромбообразования привело к появлению тиклопидина - сильнодействующего антитромботического агента. Это производное 3,2-спиридина описано в патенте Франции 73 03503. Тиклопидин избирательно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, а также агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, в которых задействована АДФ(., . ., 1987, 48, 403-415). В многочисленных клинических исследованиях, основанных на слепом-двойном опыте, тиклопидин оказался значительно более эффективным, чем аспирин или чем плацебо при профилактике приступа мозгового происхождения у пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний (., , 1989, 8649, 1215-1220 и др. . . . .., 1989, 321, 501-507). Он оказался также значительно более эффективным, чем плацебо, у больных с высоким риском центральных и периферических сосудистых заболеваний( и др., . . . ., 1990, 227, 301-308). Хотя на сегодняшний день известно, что аспирин и тиклопидин имеют различные механизмы действия, в многочисленных исследованиях сравнивали эффективность этих медикаментов, и только очень недавно некоторые исследования показали, что тиклопидин,назначаемый в сочетании с аспирином, может представлять большой интерес в случае острого тромбоза, заменяя современные мало эффективные методы лечения больных, которым имплантированы металлические внутрисосудистые протезы (и др., .. ., 1995, 6, 341-345). Сочетание тиклопидина и аспирина заявлено в патенте Франции 75 12084 для использования в качестве вещества, препятствующего агрегации тромбоцитов и обладающего гемодинамическим действием, определенно превышающим, качественно и количественно, действие одного только тиклопидина. Эти результаты были получены при фармакологических исследованиях, в которых регистрировали активность, тормозящую агрегацию тромбоцитов, измеряя степень агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ или коллагеном. Полученные результаты предполагают терапевтическую эффективность сочетания тиклопидина-аспирина при определенных типах острых тромбозов, в частности,при определенных хирургических вмешательствах, но их недостаточно, чтобы считать это сочетание показанным при вторичном предупреждении сосудистых нарушений при атероматозе или при эндартерэктомии, а также при установке металлических внутрисосудистых протезов. 2 6391 1 Кроме того, известно, что другие сочетания веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов, как, например, сочетание аспирина с дипиридамолом, являлись предметом клинических исследований путем сравнения с действием одного дипиридамола или одного аспирина при предупреждении у больных сосудистых нарушений мозгового происхождения или окклюзии с шунтированием сосудов. В результате этих исследований был сделан вывод, что сочетание аспирина с дипиридамолом оказывает не большее влияние, чем действие одного только дипиридамола или одного только аспирина при вторичном предупреждении мозговой атеротромботической ишемии или против тромбоза (. .., 1987, 76(6), 413-421 Тромбозы, 1994, .12 Тромбозы, 1994, .9 Тромбозы, 1993, .9 и 2). Установку металлических внутрисосудистых протезов на коронарном уровне и на уровне сонной артерии можно рассматривать сегодня как значительный терапевтический прогресс в предупреждении и лечении центральных и периферических сосудистых нарушений. Однако эти протезы оказывают выраженное про-тромботическое действие, связанное с их металлической природой, поэтому сегодня крайне важно предупреждать заболевание с помощью антитромботических средств и, главное, средств, препятствующих агрегации тромбоцитов. Другое производное тиенопиридина, клопидогрел, описанный в европейском патенте 099 802, также оказывается сильнодействующим антитромботическим веществом, механизм действия которого идентичен таковому тиклопидина ( и др., . . .., 1994, 269, 772-777 и др., .., 1993, 11, 180-198). Его использование будет благоприятным против таких патологических состояний, как расстройства сердечно-сосудистой системы и сосудов мозга, например тромбоэмболических расстройств, связанных с атеросклерозом или с диабетом, таких как неустойчивая стенокардия, приступ мозгового происхождения, рестеноз после ангиопластики, эндартерэктомии и установка металлических внутрисосудистых протезов, с ретромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с периферическими артериальными заболеваниями, с гемодиализом, с мерцательной аритмией или при использовании сосудистых протезов, аортокоронарных шунтирований или при устойчивой или неустойчивой стенокардии. Клопидогрел, в зависимости от используемых против агрегации средств, у животного и у человека приблизительно в 10-50 раз эффективнее, чем тиклопидин. Кроме того, в отличие от последнего, клопидогрел имеет почти немедленную активность против агрегации тромбоцитов, появляющуюся через 15 минут после приема, тогда как тиклопидин требует более длительного времени - не менее 3 дней, чтобы достичь эффективности,причем при очень высоких дозах. Кроме того, в отличие от тиклопидина, клопидогрел при внутривенном введении оказывает такое же действие против агрегации тромбоцитов, что и при оральном назначении ( и др., .., 1993, 11, 180-198). В отличие от клопидогрела, тиклопидин может назначаться только оральным путем. Удивительным и неожиданным образом оказалось, что соединение клопидогреласпирин, согласно изобретению, обладает синергической активностью двух действующих начал. Их синергический эффект проявляется в отношении агрегации тромбоцитов кролика, наведенной коллагеном, единственным агрегирующим веществом, которое может быть использовано, поскольку оно зависит от АДФ и от метаболизма арахидоновой кислоты. Кроме того, подобный синергический эффект наблюдали в отношении тромбообразования артериального происхождения, индуцированного имплантацией тромбогенной поверхности (нитка лигатурного шнурка), имплантированной в катетер, прилегающий к сонной артерии и к яремной вене кролика. Ассоциации, согласно изобретению, не повышают риска геморрагии, определяемого удлинением периода свертывания крови, и, кроме того, они малотоксичны. Их токсич 3 6391 1 ность совместима с использованием их в качестве медикамента для лечения расстройства и заболеваний тромбоцитарного происхождения, указанных выше. Ассоциации, согласно изобретению, могут быть использованы в фармацевтических составах для назначения млекопитающим, включая человека, для лечения вышеназванных заболеваний. Согласно изобретению, клопидогрел и аспирин могут вводиться в форме фармацевтически приемлемой соли. Эти соли представляют собой соли, используемые обычно в фармации, такие как ацетат, бензоат, фумарат, малеат, цитрат, тартрат, гентизат, метансульфонат, этансульфонат,бензолсульфонат, лаурилсульфонат, добезилат и паратолуолсульфонат. В дальнейшем количества клопидогрела и аспирина выражены в эквивалентах клопидогрела и аспирина в свободной, не превращенной в соль форме. Целесообразно, чтобы составы, согласно изобретению, содержали клопидогрел и аспирин в молярном отношении (аспирин/клопидогрел) между 2,5 и 11,5, предпочтительно между 5 и 9, еще лучше - между 7 и 8. Ассоциации, согласно изобретению, могут быть использованы при ежедневных дозах клопидогрела или аспирина от 0,1 до 100 мг на 1 кг веса тела млекопитающего. У человека доза каждого из компонентов может изменяться от 1 до 500 мг в день, в зависимости от возраста больного или от типа лечения профилактического или целебного. В фармацевтических составах настоящего изобретения действующие начала обычно представлены в единичных дозах, содержащих от 0,1 до 500 мг вышеуказанного действующего начала на единицу дозировки. Настоящее изобретение относится, следовательно, к фармацевтическим композициям,которые содержат в качестве действующего начала сочетание клопидогрела и аспирина. Эти составы преимущественно изготовляют таким образом, чтобы можно было назначать их орально или парентерально. В фармацевтических составах настоящего изобретения для орального, подъязычного,подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного, местного или ректального назначения активный компонент может вводиться в форме разовых доз в смеси с классическими фармацевтическими носителями животным и человеку. Соответствующие формы разовых доз введения содержат такие формы для орального введения, как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы для подъязычного и орального введения, формы для подкожного,внутримышечного, внутривенного назначения, для назначения в нос и в глаза и формы ректального назначения. Когда приготовляют твердый состав в форме таблеток, смешивают компонент действующего начала с таким фармацевтическим связующим, как желатин, крахмал, лактоза,стеарат магния, тальк, гуммиарабик или т.п. Можно покрывать таблетки сахарозой или другими соответствующими веществами или их можно обрабатывать таким образом, чтобы они имели пролонгированное или отсроченное действие и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество действующего начала. Препарат из желатиновых капсул получают путем смешивания активного компонента с разбавителем и выливания полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы. Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный компонент вместе с подслащивающим веществом, преимущественно бескалорийным, метилпарабен и пропилпарабен в качестве антисептического средства, а также вещество, дающее вкус, и соответствующий краситель. Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный компонент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или с агентами суспендирования, как поливинилпирролидон, а также с подслащивающими веществами или с веществами, корригирующими вкус. 4 6391 1 Для ректального введения используют свечи, которые изготовляют со связующими веществами, плавящимися при температуре прямой кишки, например с маслом какао или полиэтиленгликолями. Для парентерального введения и для введения в нос или в глаза используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, фармакологически совместимые, например пропиленгликоль или бутиленгликоль. Действующее начало может иметь форму микрокапсул, в случае необходимости, с одним или несколькими носителями или присадками. Действующие начала ассоциаций могут находиться также в виде комплекса с циклодекстрином, например -, - или -циклодекстрином, 2-гидроксипропилциклодекстрином или метилциклодекстрином. Когда соединение, согласно изобретению, назначают человеку парентерально и/или орально, предпочитают, чтобы ежедневная доза клопидогрела составляла от 50 до 100 мг,а ежедневная доза аспирина составляла от 100 до 500 мг. Заметим, что, согласно изобретению, клопидогрел и аспирин вместе можно назначать оральным путем или оба парентеральным путем, или один может быть назначен орально(предпочтительно аспирин) и другой парентерально (предпочтительно клопидогрел). Предпочтительно, чтобы ежедневная доза клопидогрела, назначаемая человеку парентеральным и/или оральным путем, составляла от 65 до 100 мг, еще лучше - от 65 до 85 мг,ежедневная доза аспирина, назначаемая парентерально, должна составлять от 200 до 400 мг,еще лучше - от 315 до 335 мг. Предпочтительная доза клопидогрела составляет в этом случае 75 мг в день и доза аспирина составляет 325 мг в день. Сочетания действующих начал, согласно изобретению, были предметом фармакологических исследований. Опыты осуществляли в тесте на агрегацию тромбоцитов кролика,вызванную коллагеном, как описано выше ( и др., . ., 1963, 168, 178-95). Вкратце, новозеландским кроликам весом от 2,5 до 3 кг вводили тиклопидин (орально, по 100 мг/кг/день) в течение 3 дней или внутривенно клопидогрел (10 мг/кг). Через 1 ч после последнего назначения животным внутривенно вводили аспирин (1 мг/кг). Через 5 мин после назначения аспирина животных анестезировали эфиром и отбирали 2 мл крови из средней ушной артерии и смешивали с 0,2 мл 3,8 -ного раствора цитрата натрия в воде. Плазму, богатую тромбоцитами, получали путем центрифугирования крови с ускорением 500 в течение 10 мин при 15 С. Затем количество тромбоцитов доводили до 106 клеток на микролитр при помощи обедненной тромбоцитами плазмы, полученной в результате центрифугирования (3000 , 15 мин), антикоагулянтной крови. Агрегацию тромбоцитов измеряли по методу Борна ( и др., . ., 1963, 168,178-95) при помощи агрегометра с двойным каналом ( ) при перемешивании(900 оборотов в минуту) при 37 . Агрегацию тромбоцитов инициировали коллагеном(12,5 мкг/мл). Антитромботическое действие сочетания клопидогрела или тиклопидина с аспирином определяли на модели тромбообразования инициируемого ниткой лигатурного шелка при артериовенозном шунтировании, имплантированном между сонной артерией и яременной веной кролика, как описанои др. (. ., 1978, 39, 74-83). Вкратце,новозеландским кроликам весом от 2,5 до 3 кг вводили оральным путем тиклопидин(100 мг/кг/день) в течение 3 дней или внутривенным путем клопидогрел (10 мг/кг). Животных анестезировали подкожной инъекцией пентобарбитала натрия (30 мг/кг). Две полиэтиленовые трубки длиной 12 см (внутренний диаметр 0,6 мм внешний диаметр 0,9 мм), связанные центральной частью длиной 6 см (внутренний диаметр 0,9 мм), содержащие нитку лигатурного шелка длиной 5 см, помещали между правой сонной артерией и левой яремной веной. Через 1 ч после последнего назначения тиклопидина или клопидогрела 5 6391 1 животным внутривенно вводили аспирин (1 мг/кг). Затем размещали центральную часть шунта, потом, через 20 мин циркулирования крови в шунте, его извлекали. После этого определяли вес тромба, образовавшегося на нитке лигатурного шелка. Результаты, приведенные в табл. 1, показывают, что клопидогрел (10 мг/кг) или аспирин (1 мг/кг), при однократном внутривенном введении кролику, тормозят агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. Тиклопидин, вводимый орально (100 мг/кг/в день) в течение 3 дней, имеет также значительное тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. Во всех случаях совместное назначение клопидогрела и аспирина приводило к значительному синергическому действию против агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном. Это значит, что когда вещества вводились в сочетании, эффект ингибирования агрегации тромбоцитов всегда был выше суммы действий двух веществ, тестируемых отдельно. По сравнению с простым аддитивным эффектом ингибирования агрегации тромбоцитов, наблюдаемым при действии тиклопидина и аспирина, полученным и заявленным в патенте Франции 73 03503, эта активность совсем новая и неожиданная. Точно так же, антитромботическая активность клопидогрела была усилена сочетанием с аспирином. В этих условиях наблюдали значительный синергический эффект торможения агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном (табл. 2). Таблица 1 Индивидуальное или совместное действие веществ против агрегации тромбоцитов кролика, вызванной коллагеном Действующие начала Дозыторможения Тиклопидин 100 мг/кг/день - 3 дня 353 Клопидогрел 10 мг/кг 426 Аспирин 1 мг/кг 212 Тиклопидинаспирин 1001 мг/кг 526 Клопидогреласпирин 101 мг/кг 981 Указанные в таблице значения представляют средние значения в 5 опытахстандартные ошибки (5). Таблица 2 Индивидуальное или совместное действие веществ против образования артериального тромба на нитке лигатурного шелка, имплантированной в артериовенозный шунт у кролика Действующие начала Дозыторможения Тиклопидин 100 мг/кг/день - 3 дня 259 Клопидогрел 10 мг/кг 344 Аспирин 1 мг/кг 195 Тиклопидинаспирин 1001 мг/кг 453 Клопидогреласпирин 101 мг/кг 821 Указанные в таблице значения представляют средние значения в 5 опытахстандартные ошибки (5). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6