Шипучая таблетка или гранула и способ их получения

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ШИПУЧАЯ ТАБЛЕТКА ИЛИ ГРАНУЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ(57) 1. Шипучая таблетка или гранула, содержащая каркасный материал, основной компонент шипучести, кислотный компонент шипучести, подсластитель, а также макро- и микроэлементы и, возможно, витамины в качестве активных веществ, отличающаяся тем, что она содержит 20-50 мас.маннита в качестве каркасного материала, 8-25 мас.гидрокарбоната калия в качестве основного компонента шипучести, 9-27 мас.яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести, 0,4-2,2 мас.аспартама в качестве подсластителя, а также, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток, в количествах, необходимых для доведения суммы компонентов до 100 . 2. Шипучая таблетка или гранула по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит 30-40 мас.маннита,14-18 мас.гидрокарбоната калия, 15-21 мас.яблочной кислоты и 0,6-1,5 мас.аспартама. 3. Шипучая таблетка или гранула по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве макро- и микроэлементов катионы магния, цинка, железа , меди , марганца , хромаи анионы молибдена и селена . 4. Шипучая таблетка или гранула по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит ионы железа в форме гептагидрата сульфата железа, ионы цинка - в форме гептагидрата сульфата цинка, ионы меди - в форме пентагидрата сульфата меди, ионы марганца - в форме моногидрата сульфата марганца, ионы молибдена - в форме тетрагидрата гептамолибдената аммония, ионы селена - в форме селенистой кислоты, ионы магния - в форме гептагидрата сульфата магния, ионы хрома - в форме гексагидрата хлорида хрома . 5. Шипучая таблетка или гранула по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит 0,01-0,50 мас.витамина 1,0,01-0,25 мас.витамина 2,0,01-0,50 мас.витамина 6,0,001-0,010 мас.витамина 12,0,1-2,0 мас.никотинамида,0,01-0,50 мас.витамина ,0,0015-0,0150 мас.витамина ,0,1-5,0 мас.мас.витамина С,0,01-0,10 мас.фолиевой кислоты,0,1-0,5 мас.пантотеновой кислоты,0,01-7,00 мас.витамина Е и 0,001-0,010 мас.витамина Н. 6. Способ получения шипучих таблеток или гранул по п. 1, включающий приготовление путем гомогенизации и гранулирования витаминсодержащих гранул, гранул, содержащих кислотный компонент шипучести, гранул, содержащих основной компонент шипучести, гранул, содержащих макро- и микроэлементы, и гомогенизата, содержащего вещества внешней фазы, с их последующей совместной гомогенизацией,гранулированием и таблетированием полученных гранул. 3920 1 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что при получении таблеток в совокупности используют 20-50 мас. ,предпочтительно 30-40 мас. , маннита, 8-25 мас. , предпочтительно 14-18 мас. , гидрокарбоната калия, 9-24 мас. , предпочтительно 15-21 мас. , яблочной кислоты, 0,4-2,2 мас. , предпочтительно 0,6-1,5 мас. , аспартама, а также макро- и микроэлементы, витамины и, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки,обычно используемые в производстве шипучих таблеток. Изобретение относится к шипучим таблеткам или гранулам, не содержащим сахара и натрия, а также к способу их получения. В частности, изобретение касается шипучих таблеток и гранул, состоящих из каркасного материала, компонента основного характера для газовыделения и дезинтеграции (далее - шипучести), кислотного компонента шипучести, подсластителя, а также макро- и микроэлементов и, возможно, витаминов. Кроме того,изобретение касается способа получения таких таблеток и гранул. Известно, что в настоящее время одной из наиболее популярных фармацевтических форм для введения в организм лекарств, витаминов и минеральных веществ является так называемая шипучая таблетка 1. Помимо коммерческих причин распространению этой формы с точки зрения фармацевтического действия способствует ряд факторов уменьшение раздражения желудка, улучшение всасывания и т.д. При растворении таких таблеток в воде получают шипучий или газированный напиток, содержащий углекислый газ. Наблюдаемая дезинтеграция шипучих таблеток обусловлена присутствием смеси, содержащей кислоту и основание при взаимодействии с водой эта смесь разрушает таблетку с выделением углекислого газа. При производстве упаковки шипучих таблеток требуется большая осторожность соответственно, на практике метод прямого прессования предпочтительнее мокрых способов. Большинство шипучих таблеток содержит помимо активных агентов три основных компонента связующее и каркасный материал, кислотный компонент шипучести и основной компонент шипучести. Обычно в качестве связующего и каркасного материала используют сахара (лактозу, сахарозу, глюкозу),сорбит, ксилит или крахмал, в качестве кислотного компонента шипучести - лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или адипиновую кислоту, а в качестве основного компонента шипучести - гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат магния. Среди других компонентов, обычно используемых в шипучих таблетках, можно указать такие предпочтительно применяемые агенты, как подслащивающие вещества, например сахара, сахарин, цикламат натрия и аспартам ароматизаторы и вкусовые агенты смазывающие агенты, например полиэтиленгликоли, силиконовые масла, стеараты и адипиновую кислоту. В литературе 2 описаны шипучие таблетки, содержащие лактозу в качестве каркасного материала, лимонную кислоту в качестве кислотного агента шипучести, смесь гидрокарбонатов натрия и калия в качестве основного агента шипучести и аспартам в качестве подсластителя. Кроме воды и жирорастворимых витаминов, в этих таблетках содержатся в качестве активных агентов неорганические вещества, которые биологически лучше усваиваются в хелатной форме. Однако такой состав таблеток не позволяет исключить соединения натрия, что является недостатком, поскольку хорошо известно, что введение в организм избытка натрия вызывает ряд нежелательных физиологических эффектов. Другим недостатком известного состава является наличие в нем лимонной кислоты в количестве 20-45 мас. , что также может оказать вредное физиологическое воздействие. В литературе 3 описаны шипучие таблетки, содержащие смесь карбонатов кальция и калия в качестве основного агента шипучести. Существенным недостатком этого состава является неприятный мыльный привкус гидрокарбоната калия. Кроме того, использование карбоната кальция отрицательно влияет на время растворения таблетки. В литературе 4 описаны шипучие таблетки, содержащие гидрокарбонат калия в качестве основного компонента шипучести, яблочную кислоту и лимонную кислоту в качестве кислотного компонента шипучести, смесь сорбита и мальтодекстрина в качестве каркасного материала и связующего, а также сахарат кальция как подсластитель. Этот состав употребляют в качестве средства понижения кислотности и болеутоляющего его недостатком является неудовлетворительно низкий срок хранения ввиду наличия сор 2 3920 1 бита. Кроме того, сорбит не рекомендуется для широкого использования в безалкогольных напитках, так как у некоторых людей желудок плохо его переносит 5. Задачей изобретения является получение химически стабильных, легко прессуемых шипучих таблеток и гранул с улучшенными физическими свойствами, без натрия и сахара, содержащих равномерно распределенные макро- и микроэлементы и, возможно, витамины. Поставленную задачу для шипучих таблеток и гранул, содержащих каркасный материал, основной компонент шипучести, кислотный компонент шипучести, подсластитель, а также макро- и микроэлементы и,возможно, витамины в качестве активных веществ, можно полностью решить путем использования следующих основных веществ маннит в качестве каркасного материала, яблочную кислоту в качестве кислотного компонента шипучести, гидрокарбонат калия в качестве основного компонента шипучести и аспартам в качестве подсластителя. В соответствии с изобретением шипучие таблетки и гранулы содержат 20-50 мас. ,предпочтительно 30-40 мас. , маннита в качестве каркасного материала, 8-25 мас. , предпочтительно 1418 мас. , гидрокарбоната калия в качестве основного компонента шипучести, 9-27 мас. , предпочтительно 15-21 мас. , яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести, и 0,4-2,2 мас. , предпочтительно 0,6-1,5 мас. , аспартама в качестве подсластителя, а также, при необходимости, вкусовые, смачивающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток, в количествах,необходимых для того, чтобы сумма компонентов составила 100 . Шипучие таблетки или гранулы в качестве макро- и микроэлементов предпочтительно содержат катионы магния, цинка, железа , меди , марганца , хрома , а также анионы молибденаи селена. Предпочтительно ионы железа в составе таблеток присутствуют в форме гептагидрата сульфата железа, ионы цинка - в форме гептагидрата сульфата цинка, ионы меди - в форме пентагидрата сульфата меди,ионы марганца - в форме моногидрата сульфата марганца, ионы молибдена - в форме тетрагидрата гептамолибдената аммония, ионы селена - в форме селенистой кислоты, ионы магния - в форме гептагидрата сульфата магния, ионы хрома - в форме гексагидрата хлорида хрома. Витамины в композиции присутствуют предпочтительно в следующих количествах 0,01-0,5 мас. витамина 1, 0,01-0,25 мас.витамина 2, 0,01-0,5 мас.витамина 6, 0,001-0,01 мас.витамина 12, 0,12 мас.никотинамида, 0,01-0,5 мас.витамина , 0,0015-0,015 мас.витамина , 0,1-5 мас.витамина С, 0,01-0,1 мас.фолиевой кислоты, 0,1-0,5 мас.пантотеновой кислоты, 0,01-7 мас. витамина Е и 0,001-0,01 мас. витамина Н. Изобретение основано на том, что использование маннита позволяет, во-первых, ввести в состав таблеток соли макро- и микроэлементов с высоким содержанием кристаллизационной воды. Соответственно изобретение позволяет преодолеть технические трудности, в силу которых до сих пор, как известно, не удавалось получить шипучие таблетки и гранулы с такими веществами, поскольку высокое содержание в них воды препятствовало их прессованию и в то же время вызывало их преждевременное растворение. В основу изобретения положено также то, что при использовании маннита в таблетках или гранулах макро- и микроэлементы образуют комплексы с маннитом, благодаря чему можно устранить несовместимость компонентов в ходе технологического процесса, конечный продукт будет химически стабилен, а полученные комплексы с маннитом будут легче усваиваться организмом, то есть лучше использоваться. Изобретение также основано на том, что при совместном использовании маннита, яблочной кислоты и аспартама можно в качестве основного компонента шипучести использовать один гидрокарбонат калия, в результате чего становится возможным исключить из состава таблеток ионы натрия. Кроме того, в такой комбинации отсутствует присущая гидрокарбонату калия плохая прессуемость, т.е. его высокая адгезия к поверхности штампов и матриц, что не позволяет его прессовать при относительном содержании влаги 45 или выше. Следовательно, даже в этом отношении изобретение основано на преодолении технического стереотипа. Это подтверждается тем фактом, что в литературе 3 в колонке 1, строки 27-32 утверждается Использование одного бикарбоната калия и карбоната калия не приводит к нужным результатам, так как, вопервых, соединения калия придают составу неприятный мыльный привкус, а во-вторых, высокая чувствительность к влаге при введении солей калия вызывает большие технические трудности. В основу изобретения положен также тот факт, что при совместном использовании яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести с маннитом полученный состав можно достаточно хорошо прессовать. Этот факт является неожиданным, так как известно, что одна яблочная кислота плохо прессуется, и ее технологически трудно перерабатывать, так как вследствие низкой температуры плавления она плавится при размалывании. С другой стороны, установленный авторами факт дает возможность использовать яблочную кислоту в сравнительно больших количествах, и при этом также используется свойство яблочной кислоты улучшать вкус, а также возможность оптимизации с ее помощью величины рН. Наконец, изобретение основано на том, что при совместном использовании маннита, гидрокарбоната калия, яблочной кислоты и аспартама появляется возможность получать состав с низким энергетическим содержанием, который не вызывает желудочно-кишечных расстройств. Таблетки из этого состава имеют очень высокую прочность на разлом, они быстро растворяются с газообразованием и образуют прозрачный раствор, хотя состав содержит несовместимые витамины, макро- и микроэлементы и компоненты (гидрокарбо 3 3920 1 нат калия, яблочную кислоту, соли макро- и микроэлементов с высоким содержанием кристаллизационной воды), каждый из которых сам по себе обладает плохой прессуемостью. Изобретение, кроме того, касается способа получения шипучих таблеток или гранул, который заключается в приготовлении путем гомогенизации и гранулирования витаминсодержащих гранул, гранул, содержащих кислотный компонент шипучести, гранул, содержащих основной компонент шипучести, гранул, содержащих макро- и микроэлементы, и гомогенизата, содержащего вещества внешней фазы, с их последующей совместной гомогенизацией, гранулированием и таблетированием полученных гранул. В соответствии с изобретением гомогенизируют 20-50 мас., предпочтительно 30-40 мас. , маннита, 825 мас. , предпочтительно 14-18 мас. , гидрокарбоната калия, 9-24 мас. , предпочтительно 15-21 мас. ,яблочной кислоты, 0,4-2,2 мас. , предпочтительно 0,6-1,5 мас. , аспартама, а также необходимые для введения макро- и микроэлементы и витамины, и, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток. Таблетки, полученные предложенным способом, наряду с макро- и микроэлементами и витаминами, могут содержать вкусовые и ароматизирующие добавки, например ароматы апельсина, лимона или ананаса, смачивающие вещества, например полиэтиленгликоли, силиконовые масла, стеараты или адипиновую кислоту,агенты повышения абсорбции, например тартаровую кислоту и глицерин, а также любые другие добавки,обычно применяемые в производстве шипучих таблеток. Основными преимуществами изобретения являются следующие. 1. Таблетки химически стабильны, легко подвергаются прессованию и имеют превосходные физические свойства. 2. Таблетки и гранулы содержат равномерно распределенные активные вещества, то есть макро- и микроэлементы, а также витамины. 3. После растворения таблеток в воде получается прозрачный напиток приятного вкуса, не содержащий осадка. 4. В присутствии маннита появляется возможность использования яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести в сравнительно больших количествах, при этом усиливается полезное действие этой кислоты как антиоксиданта, вкусовой добавки и вещества, оптимизирующего рН. 5. При использовании маннита можно получать шипучие таблетки с низким содержанием калорий и обогащенные макро- и микроэлементами и витаминами, употребление этих таблеток возможно также и людьми,страдающими диабетом. 6. В ранее известных шипучих таблетках, содержащих витамины и минеральные вещества, микроэлементы используют в форме, не содержащей кристаллизационной воды или в форме с малым ее содержанием. С другой стороны, изобретение представляет возможность использовать вещества с высоким содержанием кристаллизационной воды, которые сами по себе имеют плохую прессуемость, или их вообще нельзя прессовать, однако они являются наиболее стабильными формами неорганических соединений и поэтому могут быть получены или приобретены по более низкой цене и с высокой степенью чистоты. 7. При совместном использовании маннита, яблочной кислоты и аспартама можно достичь равномерного распределения макро- и микроэлементов и витаминов, даже если их количество очень невелико относительно массы готовой таблетки. Равномерное распределение витаминов обеспечено без неблагоприятного воздействия на свойства этих малостабильных веществ в ходе технологических операций. 8. Изобретение позволяет получать шипучие таблетки, содержащие несовместимые активные вещества,например витамины, а также макро- и микроэлементы. 9. При производстве таблеток макро- и микроэлементы образуют с маннитом комплексы, более предпочтительные с точки зрения химической стабильности таблетки, а также абсорбции и биологического действия активных веществ. 10. Изобретение позволяет получать таблетки с использованием агентов шипучести (гидрокарбоната калия и яблочной кислоты) и неорганических веществ с высоким содержанием кристаллизационной воды (источники макро- и микроэлементов), которые по своим свойствам ранее не могли быть использованы в производстве шипучих таблеток. Кроме того, получаемые при этом шипучие таблетки имеют высокую механическую прочность, а при их растворении происходит быстрое газовыделение и образуется прозрачный раствор. Изобретение далее иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем. Пример 1. Готовые к прессованию гранулы представляют собой четыре типа гранул и так называемую внешнюю фазу. Гранулывитамин 1 7,29 г витамин 2 7,50 г витамин В 6 10,94 г Са-пантотенат 38,215 г 4 3920 1 никотинамид 85,00 г маннит 500,00 г. После просеивания вещества гомогенизируют, смешивают с этанолом, гранулируют, затем влажные гранулы сушат и снова гранулируют. Гранулыгептагидрат сульфата железа 99,55 г яблочная кислота 1500,00 г маннит 1500,00 г. После просеивания вещества гомогенизируют, смешивают с этанолом, гранулируют, сушат, затем повторно гранулируют и сушат. Гранулыгидрокарбонат калия 3800,00 г маннит 3800,00 г. После просеивания и гомогенизации массу смешивают с водно-этанольной смесью, затем после сушки повторно гранулируют. Гранулыманнит 3925,00 г гептагидрат сульфата магния 1571,50 г глицин 150,00 г янтарная кислота 250,00 г маннит 75,00 г селенистая кислота 0,1635 г тетрагидрат гептамолибдената аммония 0,690 г моногидрат сульфата марганца 15,38 г пентагидрат сульфата меди 29,47 г гептагидрат сульфата цинка 219,95 г. После размола, гомогенизации и промывки массы ее гранулируют с дистиллированной водой, затем сушат, повторно гранулируют и окончательно сушат. Вещества внешней фазы витамин 300,00 г яблочная кислота 3000,00 г полиэтиленгликоль 710,00 г аспартам 200,00 г лимонный ароматизатор 1000,00 г. После просеивания и размола вещества внешней фазы гомогенизируют. Эту смесь далее смешивают с гранулами , ,ии вновь гомогенизируют. Из полученных таким способом гранул отпрессовали около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом около 4,5 г. Пример 2. Повторяли те же операции, что в примере 1, с той разницей, что к витаминам добавили витамин Е, а количества компонентов изменили следующим образом Компонент Количество (г) сульфат железа(4 . 72) 99,56 сульфат цинка(4 . 72) 109,97 сульфат меди(4 . 5 Н 2 О) 14,74 сульфат марганца(4 . 2) 7,69 молибдат аммония (4)6724 . 42 0,276 селенистая кислота (Н 2 еО 3) 0,082 сульфат магния (4 . 7 Н 2 О) 608,34 витамин 1 (тиамин . НС) 3 витамин В 2 (рибофлавин) 3,5 витамин 6 (пиридоксин . НС) 4 никотинамид 40 витамин С аскорбиновая кислота 175 пантотеновая кислота (Са-пантотенат) 15 витамин Е (-альфа-токоферол) 25 янтарная кислота 100 глицин 75 яблочная кислота 2750 гидрокарбонат калия (КНСО 3) 2300 Маннит 6500 5 3920 1 аспартам 200 ананасный ароматизатор 1000 полиэтиленгликоль 750. Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 25 мм, весом около 3 г. Пример 3. Повторяли операции, описанные в примере 1, с той разницей, что к микроэлементам добавили хром, а к витаминам - витамины 12, , , Н и фолиевую кислоту, а количества компонентов изменили следующим образом Компонент Количество (г) сульфат железа(4 . 72) 373,35 сульфат цинка(4 . 72) 329,97 сульфат меди(4 . 5 Н 2 О) 39,29 сульфат марганца(4 . 2) 38,46 молибдат аммония (4)6724 . 42 1,38 селенистая кислота (Н 2 еО 3) 0,2 сульфат магния (4 . 7 Н 2 О) 5069,5 хлорид хрома(СС 3 . 6 Н 2) 1,28 витамин 1 (тиамин . НС) 7,5 витамин В 2 (рибофлавин) 8,5 витамин 6 (пиридоксин . НС) 10 витамин 12 (цианокобаламин) 0,01 никотинамид 95 витамин А 5 витамин 0,05 Витамин С аскорбиновая кислота 450 фолиевая кислота 1 пантотеновая кислота (Са пантотенат) 35 витамин Е (-альфа-токоферол) 50 витамин Н (биотин) 325 янтарная кислота 300 глицин 180 яблочная кислота 6000 гидрокарбонат калия (КНСО 3) 5000 маннит 11500 аспартам 300 апельсиновый ароматизатор 1500 полиэтиленгликоль 2000. Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 35 мм, весом 6,6 г. Пример 4. Повторяли операции, описанные в примере 3, с той разницей, что количество яблочной кислоты уменьшили до 3500 г, гидрокарбоната калия - до 2800 г, аспартама - до 150 г, а количество маннита увеличили до 16000 г. Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом 6,6 г. Пример 5. Повторяли операции, описанные в примере 3, с той разницей, что количество яблочной кислоты увеличили до 10000 г, гидрокарбоната калия - до 9000 г, аспартама - до 800 г, а количество маннита уменьшили до 8000 г. Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом около 7,7 г. Источники информации 1., . 1,2 , . ., 1989,, . 2. Пат. США 4725427. 3. Пат. США 4678661. 4. Пат. США 4704269. 5. ., 19 , , 1989, .1274 Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 6