Оптически активное производное пиридил-4Н-1,2,4-оксадиазина и его применение при лечении сосудистых заболеваний

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДИЛ-4 Н-1,2,4 ОКСАДИАЗИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ(71) Заявитель БИОРЕКС КУТАТО ЕШ ФЕЙЛЕСТЕ РТ(73) Патентообладатель БИОРЕКС КУТАТО ЕШ ФЕЙЛЕСТЕ РТ(57) 1. (-)-5,6-Дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин или его кислотно-аддитивные соли. 2. Применение (-)-5,3-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина или его кислотно-аддитивных солей для лечения и профилактики сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями. 3. Применение (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина или его кислотно-аддитивных солей для лечения и профилактики сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, у пациентов с сердечной недостаточностью. 4. Способ лечения и профилактики сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, включающий введение пациенту (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина или его кислотно-аддитивной соли. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил 3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин или его кислотно-аддитивную соль вводят пациенту,страдающему от сердечной недостаточности. 6. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, содержащая в качестве активного начала (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин или его кислотно-аддитивную соль в эффективном количестве, и физиологически приемлемые носители и вспомогательные вещества. Область техники, к которой относится изобретение. Изобретение относится к оптически активной форме производного пиридил-4 Н-1,2,4 оксадиазина, к его терапевтическому применению и к фармацевтическим композициям,7990 1 2006.04.30 содержащим данное соединение в качестве активного ингредиента. Более конкретно,изобретение относится к (-)-энантиомеру 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3 пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина и его солям присоединения кислот (кислотно-аддитивным солям), а также к применению этих химических соединений при лечении сосудистых заболеваний и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов. Предпосылки создания изобретения. Известен рацемический 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н 1,2,4-оксадиазин. Его получение и усиливающее воздействие на экспрессиюв клетках,подвергнутых тепловому шоку, описываются в 97/16349, а его защитное и регенерирующее действие на эндотелиальные клетки сосудов описывается в 98/06400. Данное соединение является подходящим, главным образом, для предотвращения повреждений,вызываемых ишемией, и при лечении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Оптически активные формы 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)-метил-3-(3-пиридил)4 Н-1,2,4-оксадиазина в литературе не описаны. Во время последних экспериментов авторы данной заявки получили оптически активные формы 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)-метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина и исследовали их биологическую активность. Было обнаружено, что (-)-5,6-дигидро-5(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин обладает существенно более сильным вазозащитным и кардиозащитным действием, чем -энантиомер и рацемическое соединение. Он определенно является более эффективным при предупреждении(предотвращении) повреждений эндотелия, вызываемых ишемией. Благодаря таким свойствам, (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)4 Н-1,2,4-оксадиазин является весьма подходящим для лечения сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми отклонениями. Описание изобретения. В ходе экспериментов авторы изобретения неожиданно выяснили, что (-)-5,6-дигидро 5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин, в противоположность энантиомеру и рацемическому соединению, обладает положительным инотропным действием, т.е. он способен повышать сократительную способность сердца. Такая активность делает (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин подходящим для лечения пациентов с сердечной недостаточностью, в противоположность-энантиомеру и рацемическому соединению, применение которых является рискованным в случае сердечной недостаточности. Наилучший способ осуществления изобретения. Вышеуказанные благоприятные биологические свойства (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина подтверждаются следующими испытаниями. Сердце крысы, перфузированное по Лангендорфу. Протокол оценки эндотелиальной функции до и после ишемии. Крыс гепаринизировали гепариннатрием (2500 ) и аннестезировали пентобарбиталом (60 мг/кг). Сердца крыс со спонтанной гипертензиейбыстро удаляли и сразу же подвергали перфузии через аорту с использованием нерециркулирующего аппарата Лангендорфа с гравитационным потоком ( ), при постоянном давлении перфузии (100 см Н 2 О), раствором Кребса-Хенселейта , содержащим, в мМ,1205,4 КС 2,7 СаС 2 1,1 МС 2 24 3 11 -глюкозы.обрабатывали газом-карбогеном (95 О 2 5 СО 2), получали в результате рН 7,4. Авторы изобретения использовали так называемую модель неработающего сердца и замеряли средний коронарный поток с помощью транзвукового флоурометра (тип Т 206,.). Датчик потока помещали выше аортной канюли. Коронарный по 2 7990 1 2006.04.30 ток контролировали на протяжении всего эксперимента и регистрировали с помощью потенциометрического самописца. Сердцам позволяли сокращаться самопроизвольно на протяжении всего эксперимента. После 20-30-минутного эквилибрационного периода коронарный поток достигал базисной величины. Эндотелиальную функцию оценивали по наблюдениям за предишемической и постишемической реакциями коронарного потока на серотонин (5-НТ). В ответ на серотонин развитие дилатации венечной артерии зависит от бездефектности эндотелия. Инфузию по Лангендорфу переключали на другую колонку, содержащую дополнительно 10-7 М серотонина (5-НТ,.). Контролировали последующую дилатацию венечной артерии и, когда достигалось стационарное состояние, 5-НТ вымывали переключением обратно на обычный . Затем сердце подвергали общей ишемии в течение 10 мин зажатием аортной канюли. По окончании периода ишемии сердце подвергали реперфузии. Когда базисная величина коронарного потока восстанавливалась, сердце снова подвергали последующей инфузии 5-НТ ипо той же схеме, что и в предишемический период. Контрольные сердца перфузировали чистым , а сердца других трех групп перфузировали , дополнительно содержащим 10-6 М рацемического 5,6 дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина, (-)-5,6-дигидро-5(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4 оксадиазина и -5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина, соответственно. Через 20-30 мин после наступления гемодинамической стабильности начинали перфузию лекарственных средств и продолжали до реперфузии, за исключением периода окклюзии. Результаты приводятся в следующей ниже таблице. Постишемические коронарные ответные реакции выражены в процентах от предишемических вазодилаторных ответных реакций.-энантиомер 37,139,5 63,0811,7 88,4110,9 49,789,9 р 0,07 р 0,016 р 0,45 Перфузия сердца крысы (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)-метил-3-(3-пиридил)-4 Н 1,2,4-оксадиазином (10-6 М) сохраняла эндотелиальную функцию после общей 10-минутной ишемии, в отличие от рацемического соединения, -энантиомера и рацемического соединения или -контроля. Инфаркт миокарда у крыс со спонтанной гипертензией. Индуцирование инфаркта. Инфаркт миокарда вызывали временной окклюзией главной левой венечной артерии согласно. (. . , 1988, 20225-235). -крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (60 мг/кг, ). После трахеотомии животных вентилировали комнатным воздухом с помощью аппарата искусственной вентиляции для мелких грызунов (модель 552) с ударным объемом 1,5-2 мл/100 г и скоростью 55 ударов в минуту для сохранения нормальных параметров рО 2, рСО 2 и рН. Правую сонную артерию катетеризировали и подводили к датчику давления (Р 236 В ) для измерения системного артериального кровяного давления (ВР) с помощью предусилителя (-2 ). Частоту сердечных сокращенийизмеряли с помощью кардиотахометра(-1, ). Электрокардиограмму (стандартное отведениеЭКГ) регистрировали на самописце (-14, ) с помощью подкожных стальных игольчатых электродов. Грудную клетку вскрывали с помощью левой торакотомии, и сердце выводили наружу посредством осторожного нажатия на ребра с правой стороны. Под главную левую венечную артерию быстро накладывали шелковую лигатуру 4/0. Сердце возвращали в грудную клетку, и животное оставляли восстанавливаться. Ректальную температуру контролировали и поддерживали постоянной на уровне 37 С. Эксперимент начинали с 15-минутного периода стабилизации, в течение которого наблюдение длительного давления менее 70 мм рт.ст. и/или появление аритмии ведет к исключению. Ишемию миокарда 3 7990 1 2006.04.30 индуцировали окклюзией венечной артерии в течение 1 ч, и осуществляли реперфузию в течение 1 ч. Лекарственные средства вводили перорально за 6 ч до окклюзии. Количественная оценка инфаркта миокарда. По окончании эксперимента сердце быстро удаляли. Затем левый желудочек иссекали на срезы толщиной 2 мм, параллельные атриовентрикулярному желобку. Срезы инкубировали в 0,1 растворе п-нитросинего тетразолиячистоты , рН 7,4, в течение 15 мин. Площадь, не подверженная инфаркту, окрашивалась в синий цвет вследствие образования осадка, который получался в результате взаимодействияс дегидрогеназами. Утрата этих ферментов при инфаркте миокарда предотвращает образование осадка таким образом, охваченная инфарктом площадь в зоне риска остается бледно-желтой. Некротическую площадь определяли с использованием анализа компьютерного изображения (,) и выражали в процентах от площади левого желудочка. Группы Результаты. Экстренная однократная пероральная обработка (-)-энантиомером (100 мк/кг) за 6 ч до окклюзии существенно снижала размер инфаркта миокарда и повышала степень выживания у -крыс в противоположность -энантиомеру. Можно сказать, что (-)-энантиомер был более активен на данной модели, чем рацемическое соединение или -энантиомер. Действие рацемического 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)-метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4 оксадиазина и его (-)- и -энантиомеров на сократительную способность сердца. Материалы и методы. Новозеландских белых кроликов (самцов, 2-3 кг) умервщляли путем разрыва задней части шеи. Сердца быстро удаляли после вскрытия грудной клетки. Сосочковые мышцы правого желудочка иссекали и помещали в камеры для хранения органов, и применяли предварительное натяжение в 0,5 г. Суперфузат содержал (в мМ) 120 , 5,4 КС, 2,7 СаС 2, 1,1 МС 2, 1,1 24, 24,0 НСО 3 и 11,0 глюкозы. Величина рН суперфузата составляла 7,4 при 37 С при насыщении смесью газов О 2 (95 ) и СО 2 (5 ). Стимуляцию и измерения осуществляли с помощью системы, Будапешт, Венгрия. Препараты приводили в движение отдельными импульсами постоянного тока длительностью 1 мс при протяженности цикла 1000 мс. Амплитуды импульсов, подаваемых через пару платиновых электродов, равнялись по высоте двум диастолическим пороговым величинам. Перед началом измерений препарат уравновешивали в течение 60 мин для стабилизации его механических параметров. Лекарственные средства добавляли в ванну для органов кумулятивно без вымывания. Период инкубации составлял 15-20 мин. Измеряли такие параметры, как усилие в состоянии покоя (мг) и изменения амплитуды сократительной способности (мг), которые выражали вот контроля. Амплитуда,Амплитуда,Амплитуда,Концентрация (М)(-)-5,6-Дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин оказывает положительное инотропное действие на сосочковую мышцу кролика в молярном интервале 10-6-10-4, -энантиомер и рацемическое соединение показали отрицательное инотропное действие. Снижение сократительной способности левого желудочка является нежелательным эффектом, достаточным для противопоказания к применению препарата пациентами с явной сердечной недостаточностью.(-)-5,6-Дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин получают из рацемического соединения. Рацемическое соединение можно получить, например, с помощью галогенирования -2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси-3-пиридинкарбоксимидамида и замыкания в цикл галогенированного соединения. На первой стадии указанное исходное соединение вводят во взаимодействие с неорганическим галогенирующим агентом, предпочтительно тионилхлоридом, необязательно в инертном растворителе, и избыток реагента удаляют, например, выпариванием. Полученный таким образом-2-галоген-3-(1-пиперидинил)-пропокси-3-пиридинкарбоксимидамид (необязательно после выделения и очистки) циклизуют с помощью сильного основания, например третбутилата калия, получая в результате желаемый рацемический 5,6-дигидро-5-(1 пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин. Разделение рацемического соединения можно осуществить с помощью образования диастереомерных солей. Предпочтительно для разделения используют оптически активную (-)дибензоилвинную кислоту. Соли получают в подходящем полярном растворителе, предпочтительно в метаноле или в смеси метанола и воды, затем выделенную соль,обогащенную нужным диастереомером, перекристаллизовывают из того же или аналогичного растворителя для дополнительной очистки. Ход очистки целесообразно контролировать методом ВЭЖХ с применением хирального сорбента. Когда требуемая чистота достигается, основание освобождают просто подщелачиванием или щелочной экстракцией и выделяют с помощью перекристаллизации. Полученный таким образом (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)4 Н-1,2,4-оксадиазин можно использовать в виде основания или, необязательно, его можно превратить в соль присоединения кислоты, подходящую для конкретного применения. С этой целью основание вводят во взаимодействие с неорганической или органической кислотой известным способом. Основание (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3 пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина и его соли присоединения кислот являются одним из объектов изобретения. Согласно изобретению, эти соединения применяют при лечении и профилактике сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми отклонениями. В соответствии с конкретным вариантом воплощения изобретения эти соединения применяют при лечении и профилактике сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми отклонениями, у пациентов с сердечной недостаточностью. Соединения изобретения можно использовать как при лечении людей, так и в ветеринарной практике. Соответственно, согласно следующему аспекту, изобретение относится к способу лечения и профилактики сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми отклонениями, включающему введение пациенту (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил) метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина или его соли присоединения кислоты. В предпочтительном варианте воплощения изобретения (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил) метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин или его соль присоединения кислоты вводят пациенту, страдающему от сердечной недостаточности. Доза соединений изобретения зависит от особенностей пациента и заболевания и изменяется от 0,1 до 200 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг/сутки. При лечении людей предпочтительная пероральная доза составляет 10-200 мг, в случае ректального 5 7990 1 2006.04.30 введения доза составляет 1-15 мг и в случае введения парентеральным способом - 2-20 мг для взрослого человека ежесуточно. Эти дозы применяют в дозированных лекарственных формах, необязательно, распределенных на 2-3 введения, особенно в случае перорального способа. Изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, применимым для лечения. Фармацевтические композиции изобретения включают (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин или его соль присоединения кислоты в качестве активного ингредиента, а также носители и вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтических композициях. Композиции изобретения можно составлять в виде жидких или твердых форм, обычно применяемых при лечении людей и животных. С помощью известных способов получения могут приготавливаться для перорального применения таблетки, таблетки с покрытием,драже, гранулы, капсулы, растворы или сиропы, для ректального введения - суппозитории и для парентерального введения - лиофилизованные или нелиофилизованные растворы для инъекций или инфузии. Пероральные композиции могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, лактоза, смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния, материалы для покрытия, такие как сахар,вещества, образующие пленки, такие как гидроксиметилцеллюлоза, корригенты или подслащиватели, такие как метилпарабен и сахарин, и красители. Вспомогательными добавками в суппозиториях могут быть, например, масло какао и полиэтиленгликоль. Композиции для парентерального применения могут содержать с активным ингредиентом физиологический раствор или, необязательно, диспергаторы и смачиватели, такие как пропиленгликоль. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина. В 300 мл метанола растворяют 19,7 г (0,076 моль) 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина и добавляют 28,5 г (0,076 моль) моногидрата (-)дибензоилвинной кислоты. Когда растворение завершается, инициируют кристаллизацию, и суспензию хранят в холодильнике в течение ночи. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 23,2 г продукта с т.пл. 159-160 С. Полученную таким образом соль перекристаллизовывают из горячего метанола. Вес выпавшего в осадок вещества составляет 7,9 г. Из соли дибензоилвинной кислоты (7,9 г) свободное основание высвобождают с помощью 130 мл 1 М водного раствора карбоната натрия и экстрагируют 2130 мл хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырое основание (3,2 г) перекристаллизовывают из 41 мл этилацетата. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 2,55 г названного в заголовке продукта. Т.пл. 137-140 С. 406-72 (с 1, ДМФ). Оптическая чистота 97,6(ВЭЖХ). ИК (, см-1) 3185 (шир.), 2912, 2890 (шир.), 1603, 1570, 1460, 1335, 1128, 975, 857,801, 694. 1 Н-ЯМР (250 МГц, растворитель 3, внутр. станд. СНС 3,/м.д./)8,88 (1 Н, дд),8,68 (1 Н, дд), 8,00 (1 Н, ддд), 7,36 (1 Н, ддд)пиридин 5,8 (1 Н, с/уш)4,24 (1 Н, дд),3,45 (1 Н, дд)2 3,82 (1 Н, м) 2,3-2,7 (6 Н, м)32 1,75-1,4 (6 Н, м)3 пиперидин СН 2. 13 С-ЯМР (63 МГц, растворитель 3, внутр. станд. 377,0 м.д.,/м.д./)167,0 7990 1 2006.04.30 Определение оптической чистоты методом ВЭЖХ, условия хроматографии колонка нержавеющая сталь, 2504,6 мм, заполненаОС, температура 40 С подвижная фаза смесь 500 мл этанола и 500 мл н-гексана скорость потока 0,5 мл/мин детекция УФ, 220 нм приблизительное время удерживания(-)-энантиомер - 14 мин,-энантиомер - 16 мин. Пример 2. Гидрохлорид (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина. В 4 мл этилацетата растворяют 390 мг (1,5 ммоль) соединения примера 1. Добавляют 0,4 мл 3,7 М соляной кислоты. Растворение ускоряют добавлением 1,0 мл метанола, и затем раствор упаривают досуха. Остаток (540 мг) кристаллизуют из смеси метанола и диэтилового эфира при охлаждении в холодильнике. Получают 280 мг (69,2 ) продукта. Т.пл. 150-153 С. ИК (, см-1) 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533, 1463, 1185, 1117, 1026, 950, 799, 716. Пример 3. Малеат (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина. В 4 мл горячего изопропилового спирта растворяют 390 мг (1,5 ммоль) соединения примера 1. Добавляют 0,174 г малеиновой кислоты и растворяют при нагревании, и затем раствор упаривают досуха. Остаток (620 мг) кристаллизуют из 2,0 мл этилацетата при охлаждении, затем кристаллы отфильтровывают и промывают этилацетатом. Получают 520 мг (69,2 ) продукта. Т.пл. 127-130 С. ИК (, см-1) 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362, 1197, 1100, 946, 866, 819, 721. Пример 4. Таблетки(-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил 3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазин 20,0 мг кукурузный крахмал 100,0 мг лактоза 95,0 мг тальк 4,5 мг стеарат магния 0,5 мг. Активное соединение тонко измельчают, смешивают с эксципиентами, смесь гомогенизируют и гранулируют. Гранулят прессуют в таблетки. Пример 5. Капсулы сульфат (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)-метил 3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина 20,0 мг микрокристаллическая целлюлоза 99,0 мг аморфный диоксид кремния 1,0 мг. Активный ингредиент смешивают с добавками, смесь гомогенизируют и заполняют ею желатиновые капсулы. Пример 6. Драже гидробромид (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина лактоза 7 7990 1 2006.04.30 картофельный крахмал 33,0 мг поливинилпирролидон 4,0 мг стеарат магния 0,5 мг. Активный ингредиент и поливинилпирролидон растворяют в этаноле. Смешивают лактозу и картофельный крахмал, и смесь равномерно смачивают гранулирующим раствором активного ингредиента. После просеивания влажный гранулят сушат при 50 С и просеивают. Добавляют стеарат магния, и гранулят прессуют в драже-сердцевинки. На драже наносят покрытие из сахара и заглаживают пчелиным воском. Пример 7. Суппозитории фумарат (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина 4,0 мг масло какао 3,5 мг твердая жировая 50 масса суппозитория 15,0 мг. Масло какао и массу суппозитория нагревают до 40 С, и в расплаве диспергируют активный ингредиент. Массу разливают в формы для суппозиториев. Пример 8. Раствор гидрохлорид (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина сорбит сахариннатрий дважды дистиллированная вода 500,0 мг 10 г 0,05 г сколько необходимо до 100,0 мл. Пример 9. Ампулы для инъекций малеат (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)-метил 3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина 2,0 мг физиологический раствор,свободный от пирогенов, стерильный сколько необходимо до 2,0 мл. Раствором наполняют ампулы, и ампулы запаивают. Пример 10. Раствор для инфузии. Получают раствор для инфузии (объем 500 мл) следующего состава метансульфонат (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-оксадиазина 20 мг,физиологический раствор,свободный от пирогенов, стерильный сколько необходимо до 500 мл. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.