Применение 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбониламинобензола для профилактики и лечения острой и хронической церебральной недостаточности, а также нейродегенеративных заболеваний

61 25/28 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЕ 2-АМИНО-4-(4-ФТОРБЕНЗИЛАМИНО)-1 ЭТОКСИКАРБОНИЛАМИНОБЕНЗОЛА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, А ТАКЖЕ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ(57) 1. Применение 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбониламинобензола или его фармацевтически приемлемых солей в качестве терапевтически активного вещества для изготовления лекарственных средств для профилактики и лечения последствий хронической церебральной недостаточности, в частности припадков различной этиологии. 2. Применение 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбониламинобензола или его фармацевтически приемлемых солей в качестве терапевтически активного вещества для изготовления лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний. 3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крестфильда-Якоба, болезнь Паркинсона, а также ВИЧ-индуцированная энцефалопатия и другие инфекционно-обусловленные виды энцефалопатий, вызванные вирусом краснухи, вирусом герпеса, боррелиями и другими возбудителями неустановленной природы, травматическая нейродегенерация и нейронные возбуждения, вызванные медикаментозными ограничениями или интоксикацией, а также нейродегенеративные заболевания периферической нервной системы, такие как полиневропатии и полиневриты. 6315 1 или его фармацевтически допустимых солей для изготовления лекарственных средств для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности и нейродегенеративных заболеваний. Вещество формулыпроходит испытания как противосудорожное средство. Оно проявляет широкий спектр действия в отношении различных экспериментальных судорог и на животных с генетическими отклонениями. Причем наблюдаемый эффект превышает действие известных противосудорожных препаратов. Более того, для вещества формулыописаны миорелаксирующее, жаропонижающее и аналгетическое действие ( 4200259). Проблемой при использовании многих известных противосудорожных препаратов,прежде всего ГАМК-усиливающих средств, таких, например, как фенобарбитал, диазепам и клоназепам, является отрицательное воздействие на умственные способности. Благодаря усилению торможения мозга наряду с противосудорожным действием, такие препараты оказывают успокаивающее (седативное) действие, которое снижает восприимчивость пациента. Кроме того, эти препараты не оказывают нейропротективного действия как в опытах на животных, так и при введении пациентам. Такие препараты не могут купировать последствия церебральной недостаточности, например, при инсульте. При эпилептических припадках также происходит нарушение питания пораженных областей мозга, которое, однако, вызвано не церебральной недостаточностью, а сильной активацией клеток, вследствие чего истощаются резервы, и питание за счет кровотока становится недостаточным. Поэтому желательно иметь противосудорожное средство, которое при сильном возбуждении ЦНС оказывает нейропротективное действие. Препараты с нейропротективным действием необходимы при терапии других нейродегенеративных заболеваний. К таким заболеваниям относятся, например, болезнь Альцхаймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, ВИЧ-индуцированная энцефалопатия и другие инфекционно-обусловленные энцефалопатии, вызванные вирусом краснухи, вирусом герпеса, боррелиями и другими возбудителями неустановленной природы, болезнь Крестфилда-Якоба, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, травматические поражения головного мозга, перевозбужденные состояния, вызванные медикаментозными ограничениями или интоксикацией, а также нейродегенеративные заболевания периферической нервной системы, такие как полиневропатия и полиневриты. В настоящее время при лечении церебральной недостаточности и инсульта используются различные стратегические подходы. В профилактических целях применяются препараты, препятствующие образованию тромбов и снижающие вязкость крови, например ацетилсалициловая кислота. Однако такие препараты имеют чисто профилактическое значение и не пригодны в терапевтических целях. При хронической церебральной недостаточности назначают препараты, оказывающие сосудорасширяющее действие, например антагонисты кальция. В случае острой недостаточности, например при инсульте, оказываются эффективными тромболитики, назначение которых - воспрепятствовать возможной закупорке сосудов. Однако эти препараты можно использовать лишь в том случае, если при тщательном обследовании было показано отсутствие кровоизлияния. В стадии клинических испытаний находятся препараты для терапии инсульта. Эти препараты обладают свойствами антагонистов и непосредственно подавляют активацию истощенных клеток. Однако они обладают сильным побочным действием. Поэтому на сегодня их можно применять только для интенсивной терапии при условии наличия четкого диагноза. Кроме того, благодаря подавлению пластичности головного мозга, -антагонисты оказывают отрицательное воздействие на обучаемость пациентов. Поэтому, несмотря на хороший профилактический эффект в опытах на животных, применение этих препаратов в клинике представляется маловероятным. 2 6315 1 Задачей изобретения является создание лекарственного препарата с высокими нейропротективными свойствами и незначительным побочным действием для профилактики и лечения припадков различной этиологии, церебральной недостаточности и других заболеваний, связанных с перевозбуждением нервных клеток. Было обнаружено, что вещество формулы , или его фармацевтически приемлемые соли, обладает значительным нейропротективным действием в опытах на животных. Тем самым открываются совершенно новые возможности для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности, в особенности тяжелых судорог различной этиологии, а также нейродегенеративных заболеваний. Объектом изобретения является применение 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбониламинобензола или его фармацевтически приемлемых солей в качестве терапевтически активного вещества для изготовления лекарственных средств для профилактики и лечения последствий хронической церебральной недостаточности, в частности припадков различной этиологии. Кроме того, объектом изобретения является применение 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбониламинобензола или его фармацевтически приемлемых солей в качестве терапевтически активного вещества для изготовления лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, причем нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крестфильда-Якоба, болезнь Паркинсона, а также ВИЧиндуцированная энцефалопатия и другие инфекционно-обусловленные виды энцефалопатии, вызванные вирусом краснухи, вирусом герпеса, боррелиями и другими возбудителями неустановленной природы, травматическая нейродегенерация и нейронные возбуждения, вызванные медикаментозными ограничениями или интоксикацией, а также нейродегенеративные заболевания периферической нервной системы, такие как полиневропатии и полиневриты. Цель исследования 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбониламинобензола(далее вещества формулы ) на моделях заключалась в том, чтобы оценить его нейропротективные свойства, а также определить его воздействие на обучаемость, так как вещество формулыоказывает и ГАМК-подобное действие. Поскольку больные эпилепсией часто характеризуются пониженной обучаемостью из-за повторяющихся припадков, опыты проводились на животных, на которых воздействовали факторами, вызывающими амнезию и снижающими обучаемость. Для этого на животных воздействовали повторным электрошоком или лишали алкоголя. Для оценки прямого нейропротективного действия у животных вызывали хроническую мозговую недостаточность путем перевязывания подводящих кровеносных сосудов. Все указанные воздействия приводили к снижению обучаемости, что следует рассматривать как показатель повреждения клеток нервной ткани. На этих моделях ГАМК-усиливающий противоэпилептический препарат диазепам и блокатор натриевых каналов фенитоин не дали положительных результатов. При высоких дозах препаратов проявлялось даже негативное воздействие на обучаемость. Схема эксперимента подавление обучаемости путем ограничения кровоснабжения головного мозга. В этом эксперименте крысам под наркозом перевязывали одну из шейных артерий(сонную артерию). После выхода из наркоза животные приобретали пониженную обучаемость. Этот факт выявляли в тесте прыжки на шест. В этих опытах животное должно было научиться уходить от воздействия электрического импульса, которому предшествовал звуковой сигнал, путем вспрыгивания на шест, вертикально подвешенный над полом. Обучаемость измеряли количеством положительных условных реакций (прыжок на шест во время подачи звукового сигнала) в процентах от общего количества поданных импульсов. 3 6315 1 Не подвергавшиеся лечению животные и контрольная группа (уснувшие под наркозом и с сосудами, не перевязанными лигатурой) очень быстро обучились связывать звуковой сигнал с последующим за ним электрическим разрядом. После четырех дней экспериментов с ежедневной 10-кратной экспозицией животные быстро вспрыгивали на шест при каждом звуковом сигнале. После наложения лигатуры на левую сонную артерию обучаемость снижалась примерно вдвое. При введении вещества формулыв дозе 2 мг/кг (внутрибрюшинно) за один час до испытаний животные неожиданно обучались также легко и даже несколько быстрее, чем неоперированные, несмотря на травмирование при наложении лигатуры. Однако, если животные получали диазепам (0,3 мг/кг, внутрибрюшинно, за 1 ч до тренировки), то обучаемость оставалась на столь же низком уровне, что у травмированных животных. Аналогичное явление наблюдалось при введении противосудорожного препарата фенитоина(3 и 10 мг/кг) - обучаемость оставалась на прежнем уровне. Повышение обучаемости при условии ограниченного кровоснабжения следует рассматривать как показатель защитного действия на клетки, так как памятью обладают только функционально-полноценные нервные клетки. Поэтому следует ожидать, что вещество формулыбудет оказывать защитное действие, например, в прединфарктном состоянии, когда также имеет место недостаток кровоснабжения, или на перевозбужденные клетки, которые испытывают недостаток питания. Благодаря этому станет возможным купировать последствия инфаркта и сохранить жизнеспособность перевозбужденных клеток. Показатели выполнения условных реакций в процентах после наложения лигатуры на левую сонную артерию приведены в таблице. Вещество формулыоказывает отличное действие не только на приведенные выше модели. При введении в дозе 2 мг/кг за час до эксперимента препарат может восстанавливать обучаемость, подавленную путем повторного электрошока. В то время как на 4 день эксперимента травмированные животные демонстрируют условную реакцию на уровне 322,9 , у леченных животных этот показатель равен 454,5 . Действие препарата было еще более достоверно выражено спустя 2 часа после введения. Выполнение условных реакций увеличивалось в подопытной группе до 523,9 , в то время как в контрольной группе этот показатель составлял 323,7 . Положительное действие препарат оказывает и в том случае, если снижение обучаемости связано с запретом на потребление алкоголя. Вещество формулыможет применяться как высокоспецифическое средство для лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности, в особенности тяжелых припадков различной этиологии, а также при всех состояниях во время и после перевозбуждения нервных клеток. Благодаря незначительному побочному действию, выявленному в экспериментах на животных, вещество формулыможет быть применено при всех вышеупомянутых заболеваниях и тяжелых состояниях. Вещество формулыв структурном отношении родственно флюпиртину, применяющемуся в клинике как центральный аналгетик. В то время как у флюпиртина обнаружены свойства -антагониста ( 95/05175), вещество формулыне обладает таким свойством в экспериментах. Вещество формулыне обладает сродством к участкам связывания -рецепторов и не оказывает прямого воздействия на деполяризацию клеточных мембран, индуцированную . Подробные исследования показали, что вещество формулыне является центральным аналгетиком. Напротив, в тесте горячая пластина, проведенном на мышах, флюпиртин при средней действующей дозе 30 мг/кг обладал центральным аналгетическим действием. 4-антагонисты могут вызывать тяжелые психотические расстройства, такие как атаксия со стереотипными симптомами. Вещество формулыи способ его получения известны ( 4200259). Вещество формулыможет быть переведено известными способами в обычные композиции таблетки,капсулы, драже, пилюли, гранулы, сироп, эмульсии, суспензии и растворы, с применением инертных, нетоксичных и фармацевтически-допустимых носителей и/или вспомогательных веществ. При этом ежедневная доза вещества формулыдолжна составлять 50-500 мг при оральном или парэнтеральном введении. В необходимых случаях указанная доза может быть изменена, а именно в зависимости от веса тела и способа применения. Показатель выполнения условных реакций в процентах после наложения лигатуры на левую сонную артерию Сонная артерия Лигатура слева Вещество формулы 2 мг/кг Контроль лигатура Контроль условная лигатура Диазепам 0,3 мг/кг Контроль лигатура Контроль условная лигатура Фенитоин 10 мг/кг Фенитоин 3 мг/кг Контроль лигатура Контроль условная лигатура(р 0,05) и (р 0,01) - достоверная разница в показателях, полученных на условно оперированной контрольной группе и контрольной группе с лигатурой (-тест).(р 0,05) и (р 0,01) - достоверная разница в показателях, полученных на контрольной группе с лигатурой и на группе подопытных животных (леченных веществом формулы ). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.