Способ установления группы риска по исходу костной саркомы нижней конечности у ребенка или подростка

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ УСТАНОВЛЕНИЯ ГРУППЫ РИСКА ПО ИСХОДУ КОСТНОЙ САРКОМЫ НИЖНЕЙ КОНЕЧНОСТИ У РЕБЕНКА ИЛИ ПОДРОСТКА(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии(72) Автор Бегун Игорь Васильевич(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии(57) Способ установления группы риска по исходу костной саркомы нижней конечности у ребенка или подростка, заключающийся в том, что проводят допплерографическое исследование кровотока общих бедренных артерий на пораженной и непораженной конечностях, определяют для указанных артерий обеих конечностей величины пульсационных индексов , рассчитывают процентное отклонение величины отношениядля пораженной конечности кдля непораженной конечности и относят ребенка или подростка с саркомой нижней конечности к группе риска с общей пятилетней выживаемостью 100 при значении процентного отклонения 33 или менее или к группе риска с общей пятилетней выживаемостью 258 при значении процентного отклонения более 33 . Изобретение относится к области медицины, в частности к детской онкологии, и может быть использовано для прогнозирования общей пятилетней выживаемости у детей и подростков с костными саркомами нижней конечности. Саркомы костей представляют собой гистогенетически разнородную группу злокачественных опухолей, которые характеризуются быстрым гематогенным распространением и в большинстве случаев неблагоприятным исходом 1. На долю остеогенной саркомы приходится до 18 всех злокачественных солидных опухолей у детей и до 62 всех злокачественных опухолей костей. Чаще всего она поражает детей в возрасте от 10 до 15 лет и локализуется преимущественно в длинных трубчатых костях, особенно образующих коленный сустав (до 75 случаев) 2. Саркому Юинга и периферические примитивные нейроэктодермальные опухоли ,в том числекостей, относят к семейству большой группы близкородственных злокачественных новообразований, характеризующихся высокоагрессивным течением, способностью поражать кости и мягкие ткани, а также наличием ряда тканеспецифических маркеров 3. Саркома Юинга занимает второе место по частоте среди первичных опухолей 18426 1 2014.08.30 костной ткани у детей и подростков, уступая остеогенной саркоме. Пик заболеваемости саркомой Юинга приходится на возраст от 10 до 20 лет. Показатель наблюдаемой выживаемости при остеосаркоме у детей в Республике Беларусь за период 1997-2001 гг. составил 39 , а при саркоме Юинга - 504. В динамике отмечается уменьшение показателя смертности от опухолей костей у детей на 3,34 в год за 1989-2006 гг. Прогностические факторы рака наиболее часто делят на группы, относящиеся к опухоли, к больному и к внешнему влиянию 5. Определение прогноза как у больных остеогенной саркомой, так и у больных опухолями семейства саркомы Юинга базируется на выявлении среди прочих таких общих основных факторов, как размерные показатели первичной опухоли, степень распространения опухолевого процесса, эффект лекарственной терапии. Так, размер для остеосаркомы более 10 см по длине кости и более 8 см в диаметре для саркомы Юинга или объем первичной опухоли более 100-200 см 3 для обеих нозологии являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза 2, 6. Известен способ прогнозирования генерализации процесса у детей и подростков с костными саркомами 7. Способ обеспечивает раннее прогнозирование генерализации заболевания за счет оценки содержания в крови фракций гормонов щитовидной железы,регулирующих основные этапы метаболических процессов в организме, влияя на скорость пролиферации, на функции нервной и иммунной систем, статус которых, в свою очередь,во многом определяет состояние противоопухолевой резистентности. У больных с полной клинико-лабораторной ремиссией в случаях концентраций свободной фракции трийодтиронина в пределах от 4,0 до 5,2 / прогнозируют ремиссию в течение 6-24 месяцев, а при концентрациях от 5,8 до 7,4 / прогнозируют генерализацию злокачественного процесса в сроки 1-3 месяца. Недостатком способа является его инвазивность. Прогнозируется генерализация процесса, но не общая выживаемость. Доказано, что существует связь между количеством микрососудов опухоли и степенью дифференцировки ее клеток и что гиперваскуляризированные по данным ангиографии саркомы имеют более агрессивное течение и худший прогноз 1. При помощи иммуногистохимического метода установлена количественная зависимость увеличения показателей плотности распределения микрососудов опухоли и величины факторов роста эндотелия сосудов. При этом показано, что выживаемость больных отдельными нозологическими формами рака ниже при высоких показателях плотности распределения микрососудов 2. Хотя по данным некоторых авторов 8 высокая плотность распределения микрососудов остеогенной саркомы не влияет на выживаемость. Другие авторы 9 указывают на лучшую выживаемость леченых больных высокой плотностью распределения микрососудов. Известна тактика измерения объемного кровотока в саркомах мягких тканей нижних конечностей с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, основанной на детектировании накопления 99 Тс-гексаметилпропиленаминоксима в опухоли 10. Найдена корреляция между возможностью прогрессирования заболевания и высокими показателями для объемного кровотока опухоли. На основании приведенных фактов авторы обзора предполагают, что оценка васкуляризации опухоли может иметь важное значение в определении прогноза заболевания 11. Недостатками известных способов изучения неоангиогенеза и патофизиологии опухолевого процесса в контексте прогноза заболевания является то, что они инвазивны, требуют забора материала для морфологического исследования либо введения радиофармпрепарата, достаточно трудоемки, что в настоящее время препятствует их повсеместному практическому применению в детской онкологической клинике. Дуплексное ультразвуковое исследование со спектральным анализом является способом выбора в мониторинге эффективности химиотерапии костных сарком из-за его более высокой точности, неинвазивности и низкой стоимости 11. Изучена предсказательная 2 18426 1 2014.08.30 ценность данных допплерографического исследования в отношении ответа на предоперационную химиотерапию у пациентов с саркомой Юинга и остеогенной саркомой 12. Статистически подтвержденные данные свидетельствуют о том, что сниженный или неизменный индекс резистентности для главной магистральной артерии, обеспечивающей кровоснабжение опухоли, после двух курсов химиотерапии предполагает плохой гистологический ответ и, напротив, увеличение индекса резистентности после двух циклов служит показателем хорошего ответа. Известен способ, при котором цветовой допплеровский ультразвук позволяет прогнозировать химиотерапевтический ответ, но не выживаемость при остеосаркоме у детей 13. У 21 больного остеогенной саркомой (до и после химиотерапии) при помощи допплеровского метода были рассчитаны коэффициенты индекса резистентности (КИР) питающей артерии (как отношение таковых для пораженной и непораженной конечностей). Изменение КИР после химиотерапии значимо выше у гистологических респондеров, но корреляции между выживаемостью и изменениями КИР не обнаружено. Недостатки данного способа ультразвуковой доплеровский способ представляется полезным при прогнозировании химиотерапевтической реакции (чувствительность 83 , специфичность 86 ),но выживаемость не спрогнозирована относительно небольшая группа наблюдений(21 больной), что не обеспечивает достаточную статистическую мощность исследования. С другой стороны, выбранный авторами КИР отражает соотношение индекса резистентностимагистральной артерии пораженной и здоровой конечностей, но не степень изменения , т.е. снижения резистентности дистального циркуляторного русла пораженной конечности относительно здоровой. Для расчета коэффициента КИР взяты значения, в то время как показатель пульсационный индекс, индекс Гослинга(-)/, где используются величины пиковой систолической скорости,минимальной диастолической и средней за пульсовой цикл скорости кровотока, является более чувствительным, так как в его расчетах используют , которая реагирует на изменение просвета и тонуса сосуда раньше, чем 14. Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является повышение эффективности курации пациентов с костными саркомами путем прогнозирования исхода заболевания при помощи допплерографического исследования в дополнение к данным лучевых и клинико-лабораторных способов. Поставленную задачу решают тем, что пациенту с подозрением или с установленной костной саркомой нижней конечности помимо базового проводят расширенное ультразвуковое исследование с допплерографией кровотока бедренных артерий обеих конечностей. Информативным критерием служит величина отклонения пульсационного индекса для общей бедренной артерии на стороне поражения, получаемая при сопоставлении с таковым для контрлатеральной конечности. По процентным величинам отклонений (в сторону снижения) его значений, относящихся к одному из двух диапазонов, ассоциированных либо со 100 выживаемостью в случае вхождения в диапазон ниже 33 или менее, либо с выживаемостью 258 в случае вхождения в диапазон ниже 33 или более, прогнозируют наиболее вероятную общую пятилетнюю выживаемость. Предложенный способ осуществляется следующим образом. Для пациента с костной саркомой до начала химиотерапевтического лечения важно установить группу риска по неблагоприятному исходу основного заболевания. Критерием прогноза служит величина отклонения пульсационного индекса(косвенно отражает состояние сопротивления кровотоку) для общей бедренной артерии пораженной конечности в сопоставлении с таковым для непораженной. Допплерографическое исследование проводят после десятиминутного отдыха пациента при размещении линейного ультразвукового датчика 5-13 МГц проксимальнее зоны поражения тканей конечности в проекции общей бедренной артерии в области паховой складки. Для минимизации модулирующего воздействия неадекватных вазомоторных реакций на кожу пациента наносят подогретый 3 18426 1 2014.08.30 до температуры тела акустический гель. При этом избегают излишнего давления со стороны датчика на ткани, модифицирующего допплерографическую кривую. Допускается легкое равномерное касание площадки датчика через тонкий слой геля, обеспечивающее адекватный акустический контакт. В режиме триплексного сканирования при размещении контролируемого объема (размером не более 1/3 диаметра артерии) по центру сосуда и коррекции угла инсонации получают устойчивый сигнал кровотока в артерии. На замороженном кадре проводят обработку допплерограмм в автоматическом либо в ручном режиме с усреднением получаемых значенийза 3-5 пульсовых циклов. Для расчетаберут минимальную диастолическую скорость кровотока в случаях наличия отрицательной фазы диастолической волны и конечную диастолическую скорость кровотока в случаях положительной фазы диастолической волны на протяжении пульсового цикла. Далее по формуле нахождения прироста относительной величины( контр. -пораж.)100/ контр. или(1- пораж. /контр.)100 рассчитывают процентное отклонениедля бедренной артерии на стороне поражения по отношению к непораженной конечности. По величине, относящегося к одному из двух диапазонов, ассоциированных либо со 100 выживаемостью в случае вхождения в диапазон ниже на 33 или менее, либо с выживаемостью 258 в случае вхождения в диапазон ниже 33 или более, прогнозируют наиболее вероятную общую пятилетнюю выживаемость. В процессе разработки способа в ГУ РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии проведен анализ данных, полученных в результате исходного комплексного ультразвукового обследования 47 пациентов обоего пола в возрасте 8-18 лет с морфологически доказанными костными саркомами нижних конечностей (27 - остеогенной саркомой и 20 - саркомой Юинга). С 1-2 стадиями заболевания было 30 пациентов, с 4 стадией - 17. Допплерографическое исследование проведено при размещении линейного ультразвукового датчика 5-13 МГц проксимальное зоны поражения тканей конечности в проекции главной бедренной артерии. Оценены объемный кровоток ( мл/мин), уголнезависимые индексы - резистентностии пульсационный , а также величины их процентных отклонений для пораженной конечности по сравнению с контрлатеральной ( ,, ). Сердечный выброс (СО) рассчитан по данным эхокардиографии, а объем опухоли по результатам лучевых методов исследования. При обработке данных использованы непараметрические методы статистического анализа. Статистическая значимость констатирована при 0,05. Как в группе пациентов с остеогенной саркомой, так и в группе с саркомой Юинга наблюдается феномен увеличения объемной скорости кровотока по главной артерии, обеспечивающей кровоснабжение анатомического региона поражения на фоне снижения абсолютных значений индексови , косвенно характеризующих резистентность дистального циркуляторного русла конечности (0,05). Нет статистически значимых различий по возрасту и величинам для всех изучаемых показателей у пациентов из обеих нозологических групп, что позволяет на данном этапе исследования объединить их в общую группу. Установленная корреляция объема опухоли, являющегося прогностическим фактором для данных нозологии, и величин процентных отклонений выше указанных индексов (0,38 0,05) не противоречит такой группировке и характеризует механизмы гемодинамического обеспечения пораженной конечности. Таким образом, при костных саркомах, наряду с объемом опухоли, в качестве прогностических факторов общей выживаемости не исключают возможность рассмотрения относительных величин изменения резистентности циркуляторного русла пораженной конечности. Для проверки данной гипотезы проанализирована общая выживаемость по - с оценкой межгрупповых различий посредством - теста как отдельно по нозологиям, так и в объединенной группе пациентов. На момент анализа жив 31 (66 ) пациент при медиане наблюдения 30 месяцев. Неблагоприятный исход в 88 случаев констатирован на фоне 4 18426 1 2014.08.30 резистентности опухоли к лечению либо в результате прогрессирования основного заболевания после рецидива. У умерших пациентов отмечено значимое превышение величиниР (0,01), что и позволяет рассматривать их в качестве возможных независимых прогностических факторов. Наилучшей статистической репрезентативностью обладают результаты анализа с использованием в качестве предиктораР при его пороговом значении 33 . Способ иллюстрируется фигурами 1, 2 и 3. На фиг. 1 представлены графики общей выживаемости пациентов с остеогенной саркомой в зависимости от величиныР. 1-20,024. Группа 1 (33). Всего 8 без события 8, с событием 0.1,000,00,43,23. Группа 2 (33). Всего 18 без события 8, с событием 9, потеряно 1.0,320,11,26,12. На фиг. 2 представлены графики общей выживаемости пациентов с саркомой Юинга в зависимости от величины. 1-20,017. Группа 1 (33). Всего 10 без события 10, с событием 0.1,000,00,28,10. Группа 2 (33). Всего 11 без события 5, с событием 6.0,230,13,22,08. На фиг. 3 представлены графики общей выживаемости для объединенной группы пациентов с костными саркомами в зависимости от величины. 1-20,0007. Группа 1 (33). Всего 18 без события 18, с событием 0.1,000,00,29,72. Группа 2 ( Р 33). Всего 29 без события 13, с событием 15, потеряно 1.0,250,08,24,83. Установленные факты положены в основу предлагаемого способа. Величины чувствительности и специфичности при прогнозировании выживаемости пациентов с костными саркомами по критерию процентной величины изменения пульсационного индекса общей бедренной артерии на стороне поражения относительно контрлатеральной для значений уровня предиктора 33 или ниже составляют 56(95 доверительный интервал 37,7-73,6 ) и 100(95 доверительный интервал 79,2-100,0 ) соответственно. Отличительными признаками предлагаемого способа являются его информативность,отсутствие необходимости забора материала для морфологического исследования, введения в ток крови радиофармпрепарата и лучевой нагрузки. Преимущества данного способа заключаются в том, что при прогнозировании выживаемости пациентов с костными саркомами нижних конечностей для расчета прогностического коэффициента общей пятилетней выживаемости используют допплерографическое исследование, которое неинвазивно, обеспечивает доступность, простоту в исполнении и не требует значительных материальных и временных затрат. Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами. Пример 1. Пациент Г. (история болезни 75/2006), 17 лет. Клинический диагноз саркома Юинга проксимальной трети правой бедренной кости с большим мягкотканым компонентом и угрозой патологического перелома. 200, 2-я стадия. Рецидив с поражением кожи правого бедра, паховых лимфатических узлов справа, костного мозга (30.03.2007). Прогрессирование заболевания на фоне проведения противорецидивной химиотерапии. Химиорезистентность опухоли. Раковая кахексия. 31.01.2006. Поступил в Центр с диагнозом опухоль бедренной кости справа. 31.01.2006. КТ-исследование правого бедра нельзя исключить злокачественный характер опухоли кости. 5 18426 1 2014.08.30 02.02.2006. Биопсия опухоли правой бедренной кости и мягких тканей бедра. Гистологическое исследование 580-93-08 участки злокачественной низкодифференцированной опухоли саркомы Юинга / ПНЭО. 01.02.2006. КТ органов грудной клетки интрапульмональных метастазов не выявлено. 03.02.2006. Остеосцинтиграфия с Тс-99. Очаг патологически повышенного накопления радиофармпрепарата в проекции проксимальной трети правой бедренной кости(249 ). 06.02.2006. УЗИ тканей правого бедра нельзя исключить злокачественный характер опухоли. Увеличено гемодинамическое обеспечение конечности,- 75,- 46. 09.02.2006. Начато длительное лечение по программе ММСЮ. 30.03.2007. Состояние после комплексного лечения по протоколу ММСЮ 99 с аутотрансплантацией костного мозга. Рецидив с поражением тканей правого бедра, паховых лимфатических узлов справа, костного мозга. 09.04.2007. Временное улучшение состояния после проведения противорецидивного блока химиотерапии с топотеканом. 11.05.2007. Состояние прогрессивно ухудшается, нарастает болевой синдром, увеличивается объем опухолевого поражения мягких тканей правого бедра, появился специфический плеврит с обеих сторон. 15.05.2007. Состояние крайне тяжелое, терминальное. Возможности специфического лечения ввиду химиорезистентности опухоли исчерпаны. 20.05.2007. Умер от прогрессирования основного заболевания. Сделан вывод о правильности прогноза по предложенному способу. Пример 2. Пациентка В. (история болезни 340/2004), 15 лет. Клинический диагноз остеогенная саркома верхней трети левой большеберцовой кости,, 200, 2-я стадия. Заболела в мае 2004 г., когда впервые появились боли в левой голени. 25.06.2004. Выполнена рентгенография костей левой голени. С подозрением на опухоль проксимального метафиза левой большеберцовой кости пациентка направлена в БелНИИТО. 09.07.2004. Открытая биопсия опухоли левой большеберцовой кости. Гистологически злокачественная опухоль. 12.07.2004. Переведена в Центр. Пересмотр гистологических препаратов 2511 - остеогенная саркома,. 29.07.2004. УЗИ тканей левой голени картина злокачественной опухоли. Увеличено гемодинамическое обеспечение конечности,- 21,-33. 28.07.2004. Остеосцинтиграфия с Тс-99 накопление изотопа в проекции проксимального метафиза большеберцовой кости слева (457 ). 29.07.2004. КТ-исследование левой голени и органов грудной клетки. Картина злокачественного поражения проксимального метафиза большеберцовой кости. Данных за наличие интрапульмональных метастазов не выявлено. 30.07.2004 - 11.05.2005. Программная полихимиотерапия. Лечение перенесла удовлетворительно. 11.11.2004. Резекция левой большеберцовой кости и коленного сустава с эндопротезированием. При гистологическом исследовании удаленного препарата - остеогенная саркома, 4 степень патоморфоза. 05.03.2005. При контрольном обследования (КТ органов грудной клетки, скенирование костей и рентгенография левого коленного сустава) данных за рецидив болезни не получено. 25.10.2005. Произведена пункция воспалительного инфильтрата левой голени. Проводилось противовоспалительное лечение. Отмечалось улучшение. 18426 1 2014.08.30 16.01.2007. Вскрыта воспалительная серома в области верхней трети левой голени с эвакуацией густой детритоподобной массы. При гистологическом исследовании - данных за опухолевый процесс нет. Проведено противовоспалительное лечение. Состояние улучшилось. Явления воспаления стихли. 12.10.2010. Дата последнего контакта. В ремиссии по основному заболеванию. Сделан вывод о правильности прогноза по предложенному способу. Таким образом, предлагаемый в качестве изобретения способ позволяет прогнозировать общую пятилетнюю выживаемость у детей и подростков с костными саркомами и может использоваться для стратификации пациентов, а также для идентификации группы риска неблагоприятного исхода. Источники информации 1. Крживицкий П.И. Клинико-лучевая диагностика сарком костей // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11. -1. - С. 11-18. 2. Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Петросян А.С., Дзампаев А.З. Прогностические факторы при остеосаркоме у детей // Детская онкология. - 2003. -2. - С. 38-40. 3. Семенова А.И. Саркома Юинга характеристика заболевания, особенности диагностики, лечебная тактика // Практическая онкология. - 2010.- Т. 11. -1. - С. 45-52. 4. Петрович С.В., Алейникова О.В. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей. - Минск Бел. Навука, 2004. - С. 128. 5. Блинов Н.Н. Прогностические факторы в онкологии // Вопросы онкологии. - 2001. Т. 47. -3. - С. 369-371. 6.,.,..975// . . . - 2000. - . 18. - . 3108-3114. 7.2282195, МПК 01 33/74, А 61 Р 35/00. 8..,.,../. 2001. - . 23. - . 5. - . 286-289. 9..,.,.// . . . - 2004. - . 10. - . 24. - . 8531-8537. 10..,Т.,. -99-//. . - 1994. - . 81. - . 11. - . 1609-1611. 11. Шолохов В.Н., Синюкова Г.Т., Костякова Л.А. Возможности ультразвуковой диагностики новообразований мягких тканей и костей // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001. -1. - С. 120-134. 12.,,.-/. - 1995. - . 165. . 125-133. 13.. . ,. ,.,//. 2004. - . 34. - . 614-619. 14. Лесовая М.А., Красий И.И., Хареба Г.Г. Мониторинг микроциркуляторного звена системы кровообращения при регионарной анестезии. Обзор литературы // Експериментальнаклнчна медицина. - 2009. - 4. - С. 141-146. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8