Способ оценки риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности у пациента с фибрилляцией предсердий

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ОЦЕНКИ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТА С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ(71) Заявитель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(72) Авторы Снежицкий Виктор Александрович Дешко Михаил Сергеевич Дорошенко Евгений Михайлович(73) Патентообладатель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(57) Способ оценки риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности у пациента с фибрилляцией предсердий, заключающийся в том, что измеряют значение фракции выброса левого желудочка, определяют значение среднесуточной частоты сердечных сокращений и значение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в плазме крови,рассчитывают суммарный баллпо формуле 123,где 1 принимают равным 1, если фракция выброса левого желудочка менее 50 , или равным 0, если фракция выброса левого желудочка 50 или более 2 принимают равным 1, если среднесуточная частота сердечных сокращений более 75 уд/мин, или равным 0, если среднесуточная частота сердечных сокращений 75 уд/мин или менее 3 принимают равным 1, если уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты более 0,05 мкмоль/л, или равным 0, если уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты 0,05 мкмоль/л или менее,и оценивают риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности у пациента с фибрилляцией предсердий как низкий, если 0, или как средний, если 1, или как высокий, если 2, или как очень высокий, если 3. Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может быть использовано для оценки риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациента с фибрилляцией предсердий (ФП). Как ФП, так и ХСН характеризуются значительной распространенностью в популяции. ФП и ХСН часто сосуществуют, создают порочный круг патофизиологических изме 18182 1 2014.04.30 нений, способствующих развитию и прогрессированию друг друга. Так, в исследованиираспространенность ФП была 4,2 у пациентовфункционального класса (ФК),14,4- в исследованииу пациентов - ФК, 28,9- в исследованииу пациентов - ФК, 49,8- в исследованииу пациентовФК. Среди факторов аритмии, оказывающих неблагоприятное влияние на прогноз ХСН, такие как высокая нефизиологичная частота сердечных сокращений патологическая нейрогуморальная реакция прогрессирование дисфункции миокарда, гемодинамических расстройств и повышение фибрилляторной готовности желудочков в связи с нерегулярным атриовентрикулярным проведением и, соответственно, желудочковым ответом отсутствие предсердного компонента во время диастолы, снижение диастолического наполнения и ударного объема повышенная склонность к тромбообразованию и тромбоэмболиям проаритмогенный и отрицательный инотропный эффект препаратов для поддержания ритма и контроля частоты при ФП. С другой стороны, увеличение давления в левом предсердии, его дилатация, активация нейрогуморальных систем при ХСН ведут к развитию электрического (изменение кинетики ионных каналов) и структурного (фиброз миокарда предсердий) ремоделирования, т.е. субстрата для ФП 1-3. Поскольку наличие и ФП, и ХСН независимо друг от друга ассоциируются с повышением смертности, а ФП влияет на развитие и усугубление изменений при ХСН, оценка риска прогрессирования ХСН при ФП является важным инструментом в ведении данной группы больных. Выявлены различные предикторы, определяющие прогноз пациентов с ХСН пожилой возраст, ишемическая этиология, внезапная смерть в анамнезе, гипотензия, - ФК ХСН, госпитализации по поводу ХСН, тахикардия, широкий -комплекс, гипертрофия левого желудочка, сложные желудочковые нарушения ритма, низкая толерантность к физической нагрузке, повышение мозгового натрийуретического пептида , тропонинов, гипонатриемия, низкая фракция выброса (ФВ) и др. 4. При выявлении нескольких неблагоприятных предикторов у одного пациента одновременно риск неблагоприятного исхода увеличивается. При этом, несмотря на наличие широко спектра доступных в клинической практике маркеров, диагностических методов, современных фармакологических средств, отдаленные результаты лечения данной группы пациентов остаются неудовлетворительными. Показано значение серотонинэргической системы в регулировании сократительной функции сердца. Это подтверждается увеличением экспрессии серотониновых 5-НТ 4 рецепторов в левом желудочке при ХСН, а также положительным влиянием фармакологической блокады данных рецепторов на его фракцию выброса 5, 6. Главный эффектор серотонинэргической системы депонируется в тромбоцитах, а в плазме быстро разрушается, поэтому об активности серотонинэргической системы можно судить по концентрации его метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-). Поскольку ФП является тромбогенной аритмией, активация тромбоцитов служит постоянным источником серотонина в сердце 7. Известен способ оценки риска прогрессирования ХСН, основанный на определениив плазме крови у больного. При этом при уровнеболее 230 пг/мл риск прогрессирования ХСН в течение полугода высокий, а менее указанного значения - низкий 8. В другом способе для выделения пациентов высокого риска прогрессирования ХСН используют уровень 430 пг/мл 9. При простоте определения и высокой предсказательной ценности отрицательного результата надежность изолированного использованиядля определения прогноза пациентов с ХСН ограничена, поскольку позволяет определить пациентов высокого риска при значительном повышении данного маркера, что с точки зрения лечебной тактики неприемлемо, т.к. соответствует поздним, менее курабельным стадиям ХСН. Используемые в вышеперечисленных способах диагностические уровни не позволяют однозначно прогно 2 18182 1 2014.04.30 зировать прогрессирование ХСН, в т.ч. и при сочетании с клиническими данными, т.к. умеренное повышениеможет быть обусловлено наличием гипертрофии миокарда левого желудочка, тахикардией (особенно при ФП), перегрузкой правого желудочка и гипоксемией (при хронической бронхолегочной патологии), ишемией миокарда (при ишемической болезни сердца), дисфункцией почек, пожилым возрастом, влиянием пола (у женщин выше), циррозом печени, сепсисом и инфекционными заболеваниями, соответственно, наблюдаемые исходы характеризуются значительной вариабельностью относительно предсказанных 10. Известен способ прогнозирования течения ХСН на основании данных ультрасонографии, при котором неблагоприятный исход определяют по совокупности изменений увеличению размеров правой доли печени более 160 мм расширению печеночных вен более 7 мм и воротной вены более 11 мм изменению количественных видеоденситометрических параметров, а именно преобладающей градации серой шкалы более 23 град., дисперсности более 50 повышению индекса периферического сопротивления в собственной печеночной артерии более 0,69 ответу на пищевую нагрузку, характеризующуюся приростом объемного кровотока в воротной вене более 115 и значением сплено-портального индекса менее 3011. Однако указанные изменения печени развиваются при недостаточности кровообращения по большому кругу либо бивентрикулярной недостаточности, левожелудочковая недостаточность характеризуется застоем в малом круге кровообращения, таким образом,способ неприменим к большой группе больных. Сочетание перечисленных признаков требует наличия выраженной патологии сердца, что может быть причиной несвоевременности и недостаточного объема профилактических и лечебных мероприятий при использовании способа как определяющего тактику ведения больного. Ультразвуковая диагностика не позволяет однозначно дифференцировать патологию печени различной этиологии, особенно при начальных изменениях. Известен способ прогнозирования течения ХСН по количеству С 133-клеток в образцах цельной крови и их колониеобразующей способности при культивировании. При этом риск развития неблагоприятного исхода ранней смерти и/или госпитализации - крайне высок, если при обследовании пациента с ХСН представительство С 133-клеток в цельной крови меньше или равно 1105/л и количество колониеобразующих единиц меньше или равно 2/мм 2. Благоприятный исход прогнозируют, если представительство 133-клеток в цельной крови более 1105/л и количество колониеобразующих единиц более 2/мм 2. В остальных случаях прогноз не определен 12. Данный способ позволяет оценить регенераторный потенциал сердечно-сосудистой системы, что важно, поскольку апоптоз кардиомиоцитов и ремоделирование миокарда являются основой патогенеза ХСН, однако указанные процессы зависят не только от содержания стволовых клеток и их колониеобразующей способности, но и от многих других факторов (гемодинамических, нейрогуморальных, экзогенных и т.д.). Существенным ограничением использования данного способа является и то, что для его осуществления требуется дорогостоящее оборудование, расходные материалы и квалифицированный персонал, что недоступно в условиях большинства клиник. Наиболее близким к предлагаемому является способ оценки клинического прогноза больного с сердечно-сосудистой патологией (прогноз зависит в том числе и от прогрессирования ХСН), включающий измерения параметров и исследования анамнеза с использованием признаков в виде весовых коэффициентов, расчета суммарных баллов и определения искомых характеристик, отличающийся тем, что измеряют следующие параметры, характеризующие тяжесть и проявление заболевания, анализируют данные анамнеза, выделяют характерные факты для оценки 12 - возраст, 13 - стадию ХСН, 14 -наличие инфаркта миокарда в течение наблюдаемого года, 15 - образование затем измеряют следующие параметры, характеризующие тяжесть и проявление заболевания 1 -ФВ, 2 и 3 - дилата 3 18182 1 2014.04.30 цию левого желудочка (ЛЖ) и предсердия, 4 - гипертрофию ЛЖ (по результатам эхокардиографии), 5 - функциональный класс стенокардии, 6 - аневризму ЛЖ, 7 - нормальное положение электрической оси, 8 - экстрасистолию, 9 и 10 - блокаду левой и правой ножки пучка Гиса, 11 - гипертрофию левого желудочка (электрокардиографические признаки), после чего тестируют пациента, акцентируя внимание на психофизическом и социально-экономическом аспектах его состояния, определяют ряд показателей, характеризующих качество жизни с учетом степени их важности, выраженых количественно суммой от 0 до 105 баллов 16 - категория качества жизни, 17 - общий показатель КЖ,18 - физическая составляющая КЖ, 19 - психологическая составляющая КЖ, затем подставляют в формулы параметры с соответствующим каждому из них количественным показателем, определяют клинический прогноз (КП) по формуле КП 0,162534 - 0,0209389 10,344475 2 - 0,323988 Х 3 - 0,0726646 Х 4 - 0,349381 50,11667 6 - 0,459257 7 - 0,238523 80,949704 9 - 0,648489 100,124498 110,493149 120,41956 13 - 0,0721083 140,961932 15 - 0,227544 16 - 0,0181851 170,0345072 180,0495586 19. При значении КП 0 - неблагоприятный, при значении КП 1 - благоприятный 13. Недостатками данного способа являются необходимость расширенного обследования и определения большого количества параметров использование ряда параметров, априори определяющих прогноз как неблагоприятный (аневризма левого желудочка, инфаркт миокарда и т.д.) сложная формула, требующая временных затрат для расчетов либо разработки соответствующего программного средства тестирование качества жизни, что вносит субъективизм в оценку прогноза пациентов наличие двух возможных вариантов прогноза(благоприятный и неблагоприятный), при этом не детализируют, в чем именно заключается неблагоприятный прогноз. Задача изобретения - повышение точности оценки риска прогрессирования ХСН у пациента с ФП. У пациента с фибрилляцией предсердий измеряют значение фракции выброса левого желудочка, определяют значение среднесуточной частоты сердечных сокращений и значение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в плазме крови, рассчитывают суммарный баллпо формуле 123,где 1 принимают равным 1, если фракция выброса левого желудочка менее 50 , или равным 0, если фракция выброса левого желудочка 50 или более 2 принимают равным 1, если среднесуточная частота сердечных сокращений более 75 уд/мин, или равным 0, если среднесуточная частота сердечных сокращений 75 уд/мин или менее 3 принимают равным 1, если уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты более 0,05 мкмоль/л, или равным 0, если уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты 0,05 мкмоль/л или менее,и оценивают риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности у пациента с фибрилляцией предсердий как низкий, если 0, или как средний, если 1, или как высокий, если 2, или как очень высокий, если 3. Способ осуществляют следующим образом. Пациента с ФП подвергают комплексному обследованию, в т.ч. выполняют эхокардиографию с измерением ФВ левого желудочка,суточное мониторирование ЭКГ с расчетом среднесуточной ЧСС и определяют 5- в плазме крови хроматографическим методом. Рассчитывают суммарный баллна основе определяемых показателей по формуле 123,где 11 при фракции выброса 50 , 10 при фракции выброса 5021 при среднесуточной частоте сердечных сокращений 75 уд/мин, 20 при среднесуточной частоте сердечных сокращений 75 уд/мин 4 18182 1 2014.04.30 31 при уровне 5-гидроксииндолуксусной кислоты 0,05 мкмоль/л, 30 при уровне 5-гидроксииндолуксусной кислоты 0,05 мкмоль/л. В случае, если 0, оценивают риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности как низкий если 1, риск средний если 2, риск высокий если 3,риск очень высокий. Предложенным способом обследовано 111 пациентов с ФП (возраст 55 (48-59) лет,мужчины 77,5 ), среди них 37 пациентов с пароксизмальной формой, 28 с персистирующей и 46 с постоянной, идиопатической (4 (3,6 или развившейся на фоне артериальной гипертензии (32 (28,8 , ишемической болезни сердца (14 (12,6 , их сочетания(49 (44,1 либо постмиокардитического кардиосклероза (12 (10,8 . Пациенты со значимой соматической сочетанной патологией (инфаркт миокарда, врожденные и приобретенные пороки сердца, инсульт, хроническая бронхолегочная патология, сахарный диабет, гипертиреоз, экзогенная интоксикация) не были включены в обследование, поскольку исходно имеют высокий риск прогрессирования ХСН и требуют лечения основного заболевания. Помимо сбора жалоб, изучения анамнеза, физикального исследования, общеклинических анализов, стандартных биохимического и коагулографического исследования, записи электрокардиограммы дополнительно выполнялась эхокардиография на ультразвуковом сканере 7 (, ), суточное мониторирование ЭКГ на регистраторе Кардиотехника-04-8 (Инкарт, РФ) и определение 5- на жидкостном хроматографе 1100 (, ). Пациенты получали антиаритмическую (амиодарон или соталол), антитромботическую (варфарин или аспирин) терапию, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (рамиприл, или эналаприл, или лизиноприл), бетаадреноблокаторы (метопролол,или бисопролол, или карведилол) согласно стратегиям контроля ритма (пароксизмальная и персистирующая ФП) или контроля ЧСС (постоянная ФП). После выписки из стационара осуществляли динамический контроль (медиана 1 год) за состоянием пациентов путем беседы по телефону, амбулаторных визитов, при необходимости, повторной госпитализации. ФВ (медиана, интерквартильный размах) в выборке была 66 (55-69) . ФВ менее 50 была обнаружена у 16 (14,4 ). Среднесуточная частота сердечных сокращений составила 66 (59-76) ударов в минуту, при этом более 75 ударов в минуту у 23 (20,7 ) пациентов. Уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты был 0,038 (0,025-0,052) мкмоль/л, повышение более 0,05 мкмоль/л было выявлено у 30 пациентов (27,0 ). На основании суммы баллов низкий риск был выявлен у 64 (57,7 ) пациентов, средний - у 26 (23,4 ) пациентов, высокий - у 15 (13,5 ) пациентов и очень высокий у 5 (4,5 ) пациентов. За исследуемый промежуток времени прогрессирование ХСН в нашей группе пациентов с ФП установлено у 14 (12,6 ) пациентов с ФП 2 (5,4 ) пациентов с пароксизмальной, 1 (3,6 ) - с персистирующей и 11 (23,9 ) - с постоянной ФП. Оказалось, что у пациентов со стабильным течением ХСН низкий риск по предложенной шкале имел место чаще (63 (64,9 относительно пациентов с прогрессированием ХСН в течение года (1 (7,1(0,0000). По частоте среднего и высокого риска пациенты с и без прогрессирования ХСН, не различались (2 (14,3 ) и 24 (24,7 ) соответственно,0,51). Высокий и очень высокий риск чаще имел место у пациентов с прогрессированием ХСН, нежели со стабильным течением 7 (50 ) против 8 (8,2 ),0,0004 - для высокого и 4 (28,6 ) против 1 (1,0 ),0,0008 - для очень высокого. На основе логистического регрессионного анализа установлена связь между прогрессированием ХСН и снижением ФВ менее 50 (отношение шансов (ОШ) 6,09, 95 доверительный интервал (ДИ) 1,58-23,51,0,008) повышением среднесуточной ЧСС выше 75 ударов в минуту (ОШ 6,46, 95 ДИ 1,56-26,84,0,009) и повышением 5- более 5 18182 1 2014.04.30 0,05 мкмоль/л (ОШ 6,96, 95 ДИ 1,91-25,36,0,003), а также риском прогрессирования ХСН на основе перечисленных параметров (ОШ 3,72, 95 ДИ 1,81-7,66,0,0003). Вероятность прогрессирования ХСН у пациентов с ФП в течение одного года с использованием предложенного способа, рассчитанная по уравнению логистической регрессии, составила при низком риске 4,2 , при среднем 13,9 , при высоком 37,6 , при очень высоком 69,2 . Это согласуется с наблюдаемыми частотами среди 64 пациентов с низким риском прогрессирование ХСН имело место у 1 (1,6 ), из 26 со средним - у 2(7,7 ), из 15 с высоким - у 7 (46,7 ), из 5 с очень высоким - у 4 (80 ). Приводим примеры, подтверждающие возможность осуществления способа. Пример 1. Пациент О., мужчина, 44 года, обратился в поликлиническое отделение УЗ Гродненский областной кардиологический диспансер с жалобами на ощущение перебоев в работе сердца, эпизоды сердцебиения, утомляемость при физической нагрузке. Незадолго до этого при профосмотре на ЭКГ выявлена ФП. Давность пароксизма больной указать не может. В анамнезе около года назад перенес острую респираторную вирусную инфекцию средней степени тяжести. Назначен прием варфарина амбулаторно, госпитализирован для восстановления синусового ритма методом электроимпульсной терапии с диагнозом Миокардитический кардиосклероз. Персистирующая ФП. 1. При суточном мониторировании ЭКГ выявлены паузы более 2 с, в связи с чем рекомендовано синусовый ритм не восстанавливать. Получал метопролол 50 мг, лизиноприл 2,5 мг, варфарин 2,5 мг. Риск прогрессирования ХСН, оцененный по предложенному способу, низкий (сумма 0 баллов) ФВ 54 , среднесуточная ЧСС (на фоне ФП) 69 уд/мин, 5- 0,044 мкмоль/л. По результатам динамического наблюдения (последний осмотр 1,5 года с момента первой госпитализации) состояние пациента стабильное, переносимость физических нагрузок удовлетворительная, признаков прогрессирования ХСН нет. Пример 2. Пациент Р., мужчина, 62 года, госпитализирован в кардиологическое отделение 3 УЗ Гродненский областной кардиологический диспансер с жалобами на сердцебиение,снижение толерантности к физической нагрузке, периодически ноющие боли в прекордиальной области без связи с физической нагрузкой. Около месяца назад развился пароксизм ФП, медикаментозно восстановить синусовый ритм не удалось. После антикоагулянтной подготовки рекомендовано восстановление ритма методом электроимпульсной терапии. Диагноз ИБС кардиосклероз. Артериальная гипертензия 1 степени. Риск 3. Персистирующая ФП. 1. Лечение амиодарон 400 мг, рамиприл 10 мг, варфарин 5 мг. Синусовый ритм был успешно восстановлен. Больной выписан. По результатам обследования риск прогрессирования ХСН средний (сумма 1 балл) ФВ 62 , среднесуточная ЧСС (на синусовом ритме) 78 уд/мин, 5- 0,023 мкмоль/л. По результатам динамического наблюдения в течение 13 месяцев состояние пациента стабильное, признаков прогрессирования ХСН не отмечено. Пример 3. Пациент Ж., мужчина, 48 лет, госпитализирован в кардиологическое отделение 3 УЗ Гродненский областной кардиологический диспансер с жалобами на сердцебиение,ощущение неправильной работы сердца, одышку при физической нагрузке. Из анамнеза известно, что данная госпитализация третья, предыдущие 1 и 3 месяца назад в связи пароксизмами ФП, которые были восстановлены медикаментозно. Диагноз ИБС кардиосклероз. Артериальная гипертензия 2 степени. Риск 4. Пароксизмальная ФП. 1. На фоне внутривенной инфузии амиодарона 300 мг и приема 600 мг внутрь синусовый ритм был восстановлен в течение первых суток от момента срыва, после чего состояние сразу улучшилось. Далее лечение включало амиодарон 400 мг, бисопролол 5 мг, рамиприл 10 мг, варфарин 2,5 мг. Риск прогрессирования ХСН, оцененный по предложенному способу,высокий (сумма 2 балла) ФВ 45 , среднесуточная ЧСС (на синусовом ритме) 81 уд/мин,6 18182 1 2014.04.30 5- 0,035 мкмоль/л. По результатам динамического наблюдения за 10 месяцев имели место 2 пароксизма ФП, ритм был восстановлен медикаментозно, в течение последнего месяца состояние постепенно стало ухудшаться, а именно значительно усилилась одышка. Пример 4. Пациент С., мужчина, 50 лет, госпитализирован в кардиологическое отделение 3 УЗ Гродненский областной кардиологический диспансер с жалобами на одышку, сердцебиение и дискомфорт в области сердца при физической нагрузке. При регистрации ЭКГ выявлена фибрилляция предсердий. Длительность пароксизма не известна. На основании комплексного обследования выставлен диагноз ИБС стабильная стенокардия напряжения ФК . Кардиосклероз. Персистирующая ФП. Тахисистолическая форма. 1. Назначено лечение амиодарон 600 мг, метопролол 50 мг, рамиприл 5 мг, варфарин 2,5 мг, на фоне которого самочувствие улучшилось, снизилась ЧСС (нормосистолия), уменьшились сердцебиение и одышка. Рекомендовано после антикоагулянтной подготовки (достижения и поддержания в течение месяца целевого значения ) восстановление синусового ритма методом электроимпульсной терапии, от которой пациент отказался, в связи с чем назначено лечение согласно стратегии контроля ЧСС. Риск прогрессирования ХСН, оцененный по предложенному способу, очень высокий (сумма 3 балла) ФВ 48 , среднесуточная ЧСС (на фоне ФП) 91 уд/мин, 5- 0,053 мкмоль/л. В процессе динамического наблюдения через 5 месяцев, несмотря на удовлетворительный контроль ЧСС, нормальный уровень артериального давления, соблюдение рекомендаций по диете и физической активности стал отмечать усиление одышки, эпизоды сердцебиения, появление к вечеру отеков в области стоп и голеностопных суставов, что соответствует прогрессированию ХСН. Таким образом, данный способ является объективным, так как оцениваемые параметры определяют лабораторными и инструментальными методами удобным в использовании, так как предполагает простую четырехбальную стратификацию риска учитывает активацию серотонинэргической системы, что является важным патогенетическим механизмом как при ХСН, так и при ФП позволяет оценить риск прогрессирования ХСН, что даст возможность заблаговременно назначить комплекс лечебных и профилактических мероприятий соответственно степени риска и таким образом улучшить прогноз для пациента. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8