Способ выявления у больного хронической сердечной недостаточностью высокого риска развития пароксизмальной желудочковой тахикардии

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ У БОЛЬНОГО ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ТАХИКАРДИИ(71) Заявитель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(72) Авторы Снежицкий Виктор Александрович Зуховицкая Елена Владимировна Пырочкин Владимир Михайлович Дешко Михаил Сергеевич(73) Патентообладатель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(56) ЗУХОВИЦКАЯ Е.В. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2007. -2. - С. 3-8. ОЛЕСИН А.И. и др. // Российский кардиологический журнал. - 2009.1. - С. 24-30.. //. - 2009. - . 2. . 45-60.(57) Способ выявления у больного хронической сердечной недостаточностью высокого риска развития пароксизмальной желудочковой тахикардии, заключающийся в том, что в плазме крови больного определяют концентрацию триптофана и высокий риск развития пароксизмальной желудочковой тахикардии устанавливают при ее значении ниже 9,26 мкмоль/л. Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии и клинической биохимии, и может применяться для оценки риска развития пароксизмальной желудочковой тахикардии у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Проблема хронической сердечной недостаточности является одной из наиболее исследуемых в кардиологии. Это связано с неуклонным увеличением числа больных ХСН, неблагоприятным прогнозом заболевания, высоким уровнем госпитализаций в связи с явлениями декомпенсации, высокой смертностью, несмотря на успехи в лечении. Исследованиепоказало, что смертность больных от ХСН в течение трех лет составила 25 для больных с фракцией выброса 30-35 и 50 для больных с фракцией выброса менее 20 .медиана выживаемости больных с ХСН составила 1,7 года для мужчин и 3,2 года для женщин, при этом только 25 мужчин и 38 женщин превысили рубеж пятилетней выживаемости после диагностики сердечной недостаточности. Ежегодная смертность составила 5-10 для - классов, 20 дляи более 50 для(по классификации ). Такой уровень смертности в 4-8 раз превышал таковую у лиц аналогичного возраста и пола без диагностированной ХСН. 17396 1 2013.08.30 По данным анализа результатов-среди пациентов с менее тяжелой ХСН(ФК -) доля внезапно умерших больных была выше, чем среди пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Сходные данные были получены при мета-анализе большого числа исследований. Подавляющее число больных с ХСН имеют опасные для жизни желудочковые нарушения ритма (ЖНР), включая пароксизмальную желудочковую тахикардию (ПЖТ). Из клинической практики известна провоцирующая роль ПЖТ в развитии и особенно прогрессировании ХСН, а также они являются значимой причиной смертности больных с ХСН, поэтому анализ факторов, способных влиять на выживаемость больных с ХСН, является актуальным, поскольку необходимо совершенствование методов стратификации риска на базе определения прогностических параметров 1. До настоящего времени проблема эффективного выявления больных с высоким риском неблагопрятного исхода не решена, несмотря на большое количество способов оценки риска, предсказывающая ценность их положительного результата остается недостаточно высокой и редко достигает 402. Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики и оценки прогноза ХСН путем определения мозгового натрийуретического пептида (МНП), который вырабатывается в желудочках сердца и находится в прямой зависимости от состояния миокарда 3. В Национальных рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН определение МНП предложено преимущественно для исключения ХСН. Тест обладает исключительно высокой отрицательной прогностической ценностью. Недостатком является то, что до настоящего времени отсутствуют единые критерии уровня пептида и стандартизация используемых лабораторных методик, а также высокая стоимость методики. Задачей изобретения является разработка более доступного способа биохимической оценки риска развития пароксизмальных желудочковых тахиаритмий, которые являются причиной внезапной смерти у больных ХСН. Поставленная задача решается путем определения у больного ХСН в плазме крови концентрации триптофана (Т), и, если значение Т ниже 9,26 мкмоль/л, устанавливают высокий риск развития пароксизмальной желудочковой тахикардии. Способ осуществляют следующим образом. В плазме крови больного ХСН определяют уровень триптофана (Т). Если уровень Т в плазме крови ниже 9,26 мкмоль/л, то риск развития одного из видов ЖНР в 2,0 раза выше (ОШ 2,0 (95 ДИ от 1,0 до 4,1),0,05) Хи-квадрат 3,6, (0,02), риск развития ЖЭС 30 ч в 3,0 раза выше (ОШ 3,0 (95 ДИ от 1,3 до 7,0), 0,05) Хи-квадрат 7,21, (0,007), парных и групповых ЖЭС в 2,6 раза выше (ОШ 2,6 (95 ДИ от 1,1 до 5,8), 0,05) Хи-квадрат 5,5, (0,02), полиморфных ЖЭС были в 2,2 раза выше (ОШ 2,2 (95 ДИ от 1,1 до 4,3), р 0,05) Хи-квадрат 4,7,(р 0,03) и риск развития ПЖТ у пациентов со значениями Т 9,26 мкмоль/л был в 4 раза выше, чем у больных, у которых уровнь Т выше этого значения (ОШ 4,0 (95 ДИ от 1,5 до 11,2),0,05) Хи-квадрат 8,0, (0,004). Определение Т проводили с помощью ион-парной ВЭЖХ с детектированием по флуоресценции. Колонка 3250 мм 18, 8 мкм (Элсико, Россия) термостатировалась при 27 С. Подвижная фаза 0,124, 0,0173,3,65 180 мг/л гептилсульфоната натрия, 180 мг/л октилсульфоната натрия, 50 мг/л ЭДТА, 10 об. метанола. Скорость потока 0,5 мл/мин. Детектирование длина волны возбуждения 280 нм, излучения - 320 и 340 нм. Идентификация определяемых соединений и количественная обработка хроматограмм проводились с использованием метода внутреннего стандарта(ванилиновой кислоты). Для определения уровня Т и внутреннего стандарта использовался сигнал с длиной волны излучения 340 нм. Идентификация веществ в пробах проводилась по совпадению времен удерживания, а также спектров флуоресценции на вершине пика при длине волны возбуждения 280 нм с временами удерживания и спектрами флуоресценции соответствующих стандартов. 2 17396 1 2013.08.30 Приводим доказательства возможности осуществления способа. Под наблюдением находилось 125 больных ХСН с ишемической болезнью сердца (ИБС), ишемической кардиомиопатией (ИКМП), дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) с различной степенью недостаточности кровообращения и контрольная группа, которую составляли больные ИБС с отсуствием признаков ХСН (18). У всех пациентов в плазме крови определяли концентрацию Т. Кроме того, у всех пациентов проводилось суточное мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ) на предмет наличия у них ЖНР, включая ПЖТ, с использованием системы Кардиотехника 04 АД. Полученные данные были обработаны статистически с использованием пакета программ 6.0. По результатам значения Т больных распределили в соответствии со значением Т,соответствующим нижнему квартилю, определенному для всей выборки (9,26 мкмоль/л),в зависимости от наличия или отсутствия у них при проведении суточного мониторирования ПЖТ. В таблице отражено распределение больных по уровню Т выше или ниже 9,26 мкмоль/л в зависимости от наличия или отсутствие ЖНР. Распределение больных по уровню Т (мкмоль/л) в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР (по нижнему квартилю для всей выборки) Ниже нижней квартили Выше нижней квартили Как видно из таблицы, у больных со значениями Т ниже значения, соответствующего нижней квартили, риск развития одного из ЖНР был в 2,0 раза выше, чем у пациентов со значениями Т выше нижней квартили (ОШ 2,0 (95 ДИ от 1,0 до 4,1),0,05) Хи-квадрат 3,6, (0,02), точный односторонний Фишера (0,004). В отношении отдельных видов желудочковых аритмий риск развития ЖЭС 30 ч был в 3,0 раза выше у больных со значениями Т ниже значения нижней квартили (ОШ 3,0(95 ДИ от 1,3 до 7,0), 0,05) Хи-квадрат 7,21, (0,007), точный двухсторонний Фишера (0,01). В то же время риск развития парных и групповых ЖЭС был в 2,6 раза выше у больных со значением Т ниже значения нижней квартили (ОШ 2,6 (95 ДИ от 1,1 до 5,8),0,05) Хи-квадрат 5,5, (0,02), точный двухсторонний Фишера (р 0,02). Кроме того, риск развития полиморфных ЖЭС был в 2,2 раза выше у больных со значением Т, ниже 9,26 мкмоль/л (ОШ 2,2 (95 ДИ от 1,1 до 4,3),0,05) Хи-квадрат 4,7,(0,03), точный двухсторонний Фишера (0,03). Риск развития ПЖТ у пациентов со значениями Т ниже 9,26 мкмоль/л был в 4 раза выше, чем у больных, у которых уровень Т выше этого значения (ОШ 4,0 (95 ДИ от 1,5 до 11,2),0,05) Хи-квадрат 8,0,(0,004), точный двухсторонний Фишера (0,008). После проведения корреляционного анализа между частотой ЖНР и уровнем Т выявлены отрицательные корреляции между содержанием Т в плазме крови и парными и групповыми ЖЭС (-0,20 и-0,26,0,02), а также ЖЭС 30 ч (-0,20,0,0001). На основании приведенных данных риск возникновения полиморфных ЖЭС в 2,2 раза выше, а пароксизмальных желудочковых тахикардий в 4 раза выше при уровне Т 9,26 мкмоль/л по сравнению с пациентами с уровнем Т 9,26 мкмоль/л. Приводим примеры, подтверждающие возможность осуществления способа. 3 17396 1 2013.08.30 Пример 1. Пациент Ш., мужчина, 47 лет, госпитализирован в кардиологическое отделение 3 УЗ Гродненский областной кардиологический диспансер с жалобами на выраженную одышку в покое и при минимальной физической нагрузке, отеки нижних конечностей,ощущение сердцебиения и перебоев в работе сердца. При объективном исследовании состояние тяжелое, ортопноэ, отеки нижних конечностей до уровня верхней трети бедра, центральный цианоз и акроцианоз, симметричные крепитирующие хрипы в нижних отделах обоих легких, гепатомегалия (8 см ниже реберной дуги), асцит, частота сердечных сокращений 106 уд/мин, АД 110/70 мм рт. ст., аритмичные, приглушенные тоны сердца, расширение границ относительной тупости сердца вправо (2 см от правого края грудины вмежреберье) и влево (передняя подмышечная линия вмежреберье). При эхокардиографическом исследовании фракция выброса левого желудочка 19 ,конечно-диастолический и конечно-систолический диаметры левого желудочка 73 и 66 мм соответственно, конечно-диастолический и конечно-систолический объем левого желудочка 230 и 187 мл соответственно, размер левого предсердия 61 мм, правого желудочка 29 мм, умеренная легочная гипертензия, митральная и трикуспидальная регургитацияст.,гидроперикард 90 мл. При Холтеровском мониторировании электрокардиограммы на фоне постоянной формы фибрилляции предсердий зарегистрировано 509 одиночных мономорфных желудочковых экстрасистол, 9 парных мономорфных желудочковых экстрасистол. Пароксизмы желудочковой тахикардии выявлены не были. Уровень мозгового натрийуретического пептида составил 453 пг/мл, Д-димеров - 459 нг/мл,триптофана - 2,65 мкмоль/л (меньше 9,26 мкмоль/л, что соответствует высокому риску развития пароксизмальной желудочковой тахикардии). Назначено лечение исходя из состояния больного (рамиприл 5 мг, торасемид 20 мг,верошпирон 50 мг, карведилол 12,5 мг, варфарин 7,5 мг). Больной выписан с положительной динамикой. Выставлен диагноз Дилатационная кардиомиопатия. Постоянная фибрилляция предсердий. Желудочковая экстрасистолия. Легочная гипертензияст. Н 2 Б.ФК при поступлении,ФК при выписке. Через 4 месяца динамического наблюдения у пациента отмечена декомпенсация сердечной недостаточности. Присоединились жалобы на синкопальные состояния. При повторной госпитализации по результатам суточного мониторирования электрокардиограммы зарегистрированы 4 эпизода пароксизмальной неустойчивой желудочковой мономорфной тахикардии длительностью от 3 до 15 с. Пример 2. Пациент Л., мужчина, 56 лет, госпитализирован в кардиологическое отделение 3 УЗ Гродненский областной кардиологический диспансер с жалобами на выраженную одышку при минимальной физической нагрузке, приступы удушья в горизонтальном положении, отеки нижних конечностей, ощущение сердцебиения и перебоев в работе сердца, резкую общую слабость. При объективном исследовании состояние средней степени тяжести, ортопноэ, отеки голеней и стоп, акроцианоз, симметричные крепитирующие хрипы в нижних отделах обоих легких, гепатомегалия (5 см ниже реберной дуги), частота сердечных сокращений 115 уд/мин,АД 100/70 мм рт. ст., аритмичные, приглушенные тоны сердца, расширение границ относительной тупости сердца влево (3 см кнаружи от левой среднеключичной линии вмежреберье). При эхокардиографическом исследовании фракция выброса левого желудочка 40 ,конечно-диастолический и конечно-систолический диаметры левого желудочка 59 и 47 мм соответственно, конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка 172 и 100 мл соответственно, размер левого предсердия 48 мм, правого желудочка 4 17396 1 2013.08.30 23 мм, легочная гипертензияст., митральная регургитацияст., трикуспидальная регургитацияст., гидроперикард 60 мл, признаки атеросклеротического поражения аорты. При Холтеровском мониторировании электрокардиограммы на фоне постоянной формы фибрилляции предсердий зарегистрировано 246 одиночных мономорфных желудочковых экстрасистол, 3 парные мономорфные желудочковые экстрасистолы. Пароксизмы желудочковой тахикардии выявлены не были. Уровень мозгового натрийуретического пептида составил 494 пг/мл, Д-димеров - 280 нг/мл,триптофана - 60,87 мкмоль/л (больше 9,26 мкмоль/л, что соответствует низкому риску развития пароксизмальной желудочковой тахикардии). Назначено лечение исходя из состояния больного (рамиприл 2,5 мг, торасемид 10 мг,верошпирон 50 мг, карведилол 12,5 мг, варфарин 5 мг). Больной выписан с положительной динамикой. Выставлен диагноз Дилатационная кардиомиопатия. Постоянная фибрилляция предсердий. Легочная гипертензияст. Атеросклероз аорты. Н 2 Б.ФК при поступлении, ФК при выписке. Хронический пиелонефрит в состоянии ремиссии. Язва двенадцатиперстной кишки в состоянии ремиссии. Хронический бронхит курильщика. ДН 1. В течение 2 лет и 1 месяца динамического наблюдения пациент был госпитализирован повторно дважды в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности. Однако по результатам суточного мониторирования электрокардиограммы эпизоды пароксизмальной желудочковой тахикардии зарегистрированы не были. Клинико-анамнестические данные,свидетельствующие в пользу пароксизмов желудочковой тахикардии, также отсутствовали. Таким образом, предлагаемый способ является высокоинформативным, объективным и может найти широкое применение в клинической практике. Источники информации 1.К.,, - -. // . . - 2008. - . 170. - . 25. - . 2238-2242. 2.В.,.. // . - 2003. - . 107. - . 1231-1233. 3.. // Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5