Способ прогнозирования угрозы невынашивания беременности и развития фетоплацентарной недостаточности

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УГРОЗЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РАЗВИТИЯ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ(71) Заявитель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(72) Авторы Можейко Людмила Федоровна Тихоненко Ирина Владимировна(73) Патентообладатель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(56)2152170 С 1, 2000.8190 С 1, 2006.2326599 С 1, 2008.2193864 С 2, 2002.2236178 1, 2004. МОЖЕЙКО Л.Ф. и др. Медицинская панорама. - 2007. -5. - С. 11-16. ДЕМИДОВ Б.С. Клиническое значение допплерометрии в диагностике и прогнозировании плацентарной недостаточности во втором и третьем триместрах беременности. Автореферат диссертации. - М., 2000. - С. 16-17. ЦХАЙ В.Б. и др. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии, 2000. - Т. 8. -2. С. 89-93.(57) Способ прогнозирования угрозы невынашивания беременности и развития фетоплацентарной недостаточности, включающий допплерометрическое измерение систолической и диастолической скорости кровотока в правой маточной и спиральной артериях и определение индексов резистентности указанных артерий, отличающийся тем, что дополнительно рассчитывают отношение индекса резистентности правой маточной артерии к индексу резистентности спиральной артерии, при этом угрозу невынашивания беременности и развития фетоплацентарной недостаточности прогнозируют, если это отношение составляет 1,5 или менее. Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, перинатологии и ультразвуковой диагностике и найдет применение для оценки течения беременности, а именно для прогнозирования осложнения беременности угрозой невынашивания и развитием плацентарной недостаточности. Среди всех осложнений беременности второе место занимает угроза невынашивания беременности, достигая 221. Невынашивание беременности обусловливает 50 случаев мертворождений, 60-70 ранней неонатальной и детской смертности. Общепризнано, что одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности является нарушение функций плаценты 1. Среди осложнений беременности, приводящих к фето 13942 1 2010.12.30 плацентарной недостаточности, на втором месте находится длительная угроза прерывания беременности 2. Угроза прерывания беременности может быть одновременно причиной плацентарной недостаточности и ее следствием и во многом эти состояния взаимообусловлены и имеют общие патогенетические механизмы 1. В связи с этим своевременное выявление осложнений в самые ранние сроки гестации является актуальной проблемой. Раннее прогнозирование развития угрозы невынашивания и плацентарной недостаточности позволяет выделять групп беременных высокого риска, составлять для них индивидуальную программу обследования, наблюдения, профилактики и лечения и, таким образом, снижать число потерь беременности, преждевременных родов и уровень перинатальной смертности. Известен способ диагностики плацентарной недостаточности посредством соскоба эндо- и миометрия с определением состояния плацентарного барьера и миометрального сегмента маточной плацентарной артерии 3. Способ трудоемок и неэффективен, так как обеспечивает лишь постнатальную диагностику и не позволяет провести профилактические и лечебные мероприятия. Известен способ доклинического прогнозирования плацентарной недостаточности,который основан на выявлении в крови беременной молекул средней массы - маркеров эндогенной интоксикации организма 4. Недостатками способа являются инвазивность - необходимо проведение забора крови из локтевой вены беременной женщины необходимость специального оборудования, отдельной лабораторной посуды, специально оборудованного помещения лаборатории необходимость высокой квалификации врача-лаборанта, выполняющего данные исследования трудоемкость (необходимо центрифугирование взятого образца крови и проведение спектрофотометрии). Известный способ прогнозирования фетоплацентарной недостаточности основан на определении в сыворотке крови беременной содержания трансформирующего фактора роста (ТФР) и эпидермального фактора роста (ЭФР) 5. Способ позволяет выявить патологию в ранние сроки беременности, однако имеет следующие недостатки инвазивность - связана с необходимостью забора крови из локтевой вены беременной ограниченная информативность, не позволяющая объективно оценить состояние формирующейся плаценты невозможность прогнозирования угрозы невынашивания беременности. Методы ультразвукового исследования, применяющиеся в повседневной практике,лишены недостатков вышеприведенных способов. Течение беременности, рост и развитие плода зависят от гемодинамики в системе мать-плацента-плод. Известно, что при неосложненной беременности в качестве адаптационно-защитного механизма снижается периферическое сосудистое сопротивление в сосудах матки. При осложнениях беременности в случае несостоятельности компенсаторно-приспособительных реакций сосудистого русла матки начинает развиваться клиническая картина угрозы прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность, проявляющаяся гипоксией плода, отставанием в развитии или гибелью плода. Наиболее ранними проявлениями фетоплацентарной недостаточности (еще до диагностики задержки развития плода) являются нарушения кровообращения в фетоплацентарном комплексе. Диагностика этих нарушений стала возможной благодаря применению неинвазивного ультразвукового исследования с проведением допплерометрических исследований в сосудах матки и плода во втором и третьем триместрах беременности. Эффект Допплера основан на детекции разности частот излучаемых и принимаемых датчиком ультразвуковых импульсов при их отражении от движущейся крови. Эта разница частот называется допплеровским частотным сдвигом, который прямо пропорционален скорости движения крови в исследуемом сосуде, и регистрируется в виде кривых скоростей кровотока (КСК). Изменение 2 13942 1 2010.12.30 нормальных показателей КСК - универсальная и однотипная реакция на развитие патологических процессов. Методика допплерометрии предполагает получение кривых скоростей кровотока в сосудах маточно-плацентарно-плодового кровотока, вычисление индексов сосудистого сопротивления (ИСС), анализ полученных результатов. Для оценки кривых скоростей кровотока (КСК) предложены индексы сосудистого сопротивления 1. Индекс резистентности ИР(С-Д)/С 2. Пульсационный индекс ПИ(С-Д)/М 3. Систоло-диастолическое отношение СДОС/Д, где С - максимальная систолическая скорость кровотока, см/сек Д - конечная диастолическая скорость кровотока, см/сек М - усредненная скорость кровотока, см/сек. Известен способ диагностики угрожающего состояния плода с помощью допплерометрии посредством измерения систоло-диастолического отношения в правой и левой маточных артериях 6. Если данное отношение в маточной артерии на стороне расположения плаценты больше, чем в контрлатеральной, диагностируют угрожающее состояние плода. Недостатками данного способа являются возможность его применения не ранее второго-третьего триместров беременности наличие дикротической выемки в КСК маточных артерий до второго триместра беременности, что затрудняет оценку КСК вероятность расположения плаценты на передней или задней стенках матки без преимущественной локализации по боковым стенкам, что затрудняет применение данного способа и интерпретацию данных. Наиболее близким к заявляемому изобретению выбран способ прогнозирования угрожающего прерывания беременности 7. Сущность метода путем допплерометрии измеряют показатели систолодиастолического отношения (СДО) в артерии пуповины и левой маточной артерии. Если показатели СДО в артерии пуповины равны 2,80 и ниже, а градиент СДО между артерией пуповины и левой маточной артерией равен 1,00 и меньше, прогнозируют угрожающее прерывание беременности. Недостатками способа являются техническая сложность получения кривых скоростей кровотока в артерии пуповины в связи с обязательным условием проведения исследования в период двигательного покоя и апноэ плода невозможность информативной качественной и количественной оценки кривых скоростей кровотока в артерии пуповины в первом триместре гестации, так как до 16 недель беременности в артерии пуповины отсутствует диастолический компонент возможность применения только во втором-третьем триместре беременности недостаточная информативность способа. Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении. Задача изобретения - упрощение диагностики, возможность прогнозирования угрозы невынашивания беременности и развития первичной плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности (в 1 триместре), когда своевременное выявление подобных нарушений дает возможность выработать рациональную тактику наблюдения и ведения беременности. Поставленная задача достигается тем, что в способе прогнозирования угрозы невынашивания беременности и развития фетоплацентарной недостаточности, включающем допплерометрическое измерение систолической и диастолической скорости кровотока в правой маточной и спиральной артериях и определение индексов резистентности указанных артерий, дополнительно рассчитывают отношение индекса резистентности правой маточной артерии к индексу резистентности спиральной артерии, при этом угрозу невынашивания беременности и развития фетоплацентарной недостаточности прогнозируют,если это отношение составляет 1,5 или менее. 3 13942 1 2010.12.30 Наиболее оптимальным для выявления ранних осложнений беременности является многокомпонентное допплерометрическое исследование гемодинамики матки-кровотока в маточных и спиральных артериях, нарушения в которых становятся первичным и универсальным звеном при развитии патологии независимо от этиологических факторов. Определенное нормативное значение отношения индексов резистентности в маточной и спиральной артериях не зависит от возраста обследуемых, технического класса используемой аппаратуры. Результат использования изобретения дает принципиально новую характеристику гемодинамики в маточно-плацентарных сосудах, с новых позиций существенно улучшает диагностику осложнений беременности, позволяя в широких клинических исследованиях оценивать характер формирования маточно-плацентарного кровообращения. Проведенные исследования позволили установить особенности формирования маточно-плацентарного кровотока и закономерности его изменения в 1 триместре гестации в последовательных звеньях сосудистого русла, каковыми и являются маточные и спиральные артерии. Как при нормальном, так и при патологическом течении беременности морфологические и гемодинамические изменения в маточных и спиральных артериях сходны,и в этих сосудах при отсутствии осложнений сохраняется определенное соотношение индексов сосудистого сопротивления, отражающее степень гестационной сосудистой трансформации. В соответствии с теорией о преимущественном кровоснабжении правой маточной артерией матки, для повышения точности диагностики мы выбрали индекс резистентности именно в правой маточной артерии, где кровоток способен обеспечивать определенный уровень компенсации гемодинамических процессов даже при осложнениях беременности. Наши исследования показали, что наиболее ранним признаком нарушения кровобращения в системе мать-плацента-плод является снижение отношения индексов резистентности в правой маточной и спиральных артериях до 1,5 и ниже, при этом можно делать вывод о высоком риске развития патологического процесса и неблагоприятном течении беременности, проявляющемся в виде угрозы невынашивания и развития фетоплацентарной недостаточности. Использование указанного отношения позволяет повысить положительную прогностическую ценность способа и сделать долговременный и высокодостоверный (0,05) прогноз вероятности развития описанных осложнений даже на доклиническом этапе в ранние сроки гестации. Сущность способа заключается в следующем Ультразвуковое обследование проводят в горизонтальном положении беременной на спине. На поверхность кожи обследуемого участка наносят специальный звукопроводящий гель для ультразвукового исследования. Исследование проводят, например, с использованием ультразвукового аппарата 22 фирмы, США трансабдоминальным или трансвагинальным доступом (в этом случае используют специальные презервативы для ультразвукового исследования). Маточные артерии визуализируют при продольном сканировании вдоль стенки малого таза. Вначале используют дуплексный режим сканирования (-режим и режим цветового допплеровского картирования - ЦДК). После определения области бифуркации общей подвздошной артерии датчик перемещают к боковой стенке матки до получения изображения маточной артерии,которая располагается под острым углом к бифуркации над суправагинальной частью шейки матки. Включают триплексный режим сканирования - одновременное получение двухмерного изображения, ЦДК и спектрограммы кровотока. На временной развертке по вертикали отображается скорость потока в исследуемой точке в виде двухфазной кривой скоростей кровотока (КСК). Получают не менее 3 последовательных идентичных циклов. Определяют численные параметры кривых скоростей кровотока в автоматизированном либо в ручном режимах. Рассчитывают отношение индекса резистентности в правой маточной артерии к индексу резистентности в спиральной артерии. Если это значение равно 1,5 и ниже, прогнозируют высокий риск развития угрозы невынашивания беременности и развития фетоплацентарной недостаточности. Достоверность способа 0.05. Для под 4 13942 1 2010.12.30 тверждения диагноза используют дополнительные исследования клиническое обследование, исследование гормонального статуса и содержание белков, специфичных для беременности исследование иммунного статуса исследование мазков из влагалища с определением кариопикнотического индекса. Установлено, что изменения гемодинамики в сосудах матки развиваются раньше выраженных изменений данных лабораторных обследований. Приводим клинические примеры, подтверждающие работоспособность способа. Пример 1. Беременная Б., 27 лет, повторнобеременная, повторнородящая, история болезни 3119. Обследование 16.07.2007. Беременность 8 недель 6 дней систолическая скорость(См) в правой маточной артерии 17,9 см/сек, диастолическая скорость (Дм) в правой маточной артерии 3,76 см/сек, показатель ИР в правой маточной артерии, рассчитанный как(См-Дм)/См(17,9-3,76)717,9, равен 0,79 в спиральной артерии систолическая скорость(Сс) равна 18,2 см/сек, диастолическая скорость (Дс) равна 8,4 см/сек, показатель ИР в спиральной артерии, рассчитанный как (Сс-Дс)/Сс(18,2-8,4)/18,2, равен 0,54. Отношение ИР в правой маточной артерии к ИР в спиральной артерии равно 1,46 (менее 1,5). Прогнозируется высокий риск угрозы невынашивания беременности и развития фетоплацентарной недостаточности. Беременная госпитализирована за время беременности трижды по поводу угрозы прерывания беременности, в 22 недели беременности в связи с истмикоцервикальной недостаточностью на шейку матки наложен шов по Хефнеру, проводилась терапия по пролонгированию беременности и профилактике фетоплацентарной недостаточности. Исход преждевременные роды в 34 недели гестации, родоразрешение путем экстренного кесарева сечения, ребенок массой 2000 грамм, оценка по шкале Апгар 5 баллов/ИВЛ, асфиксия, признаки недоношенности, незрелости, хронической внутриматочной гипоксии плода. Пример 2. Беременная Г., повторнобеременная, первородящая 30 лет, история болезни 416. Обследование 20.07.2007. Беременность 9 недель. Показатели ИР (рассчитанные в автоматизированном режиме) в правой маточной артерии 0,9, в спиральной артерии 0,62 отношение этих показателей 1,45 (менее 1,5). Диагностирована угроза прерывания беременности. Высокий риск угрозы невынашивания беременности и развития фетоплацентарной недостаточности. Проведена терапия по пролонгированию беременности. В 32 недели гестации диагностировано нарушение фетоплацентарного кровотока 1 А степени, хроническая фетоплацентарная недостаточность, проведено лечение, направленное на улучшение маточно-плацентарно-плодового кровотока. В 34-35 недель беременности выявлено многоводие, нарушение фетоплацентарного кровотока 1 А степени, по поводу чего проводилось стационарное лечение. Исход роды в срок, осложнившиеся ранним излитием околоплодных вод, вторичной слабостью родовой деятельности, хронической внутриматочной гипоксией плода родоразрешение путем экстренного кесарева сечения. Родился мальчик массой 4030 грамм, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов, с признаками внутриматочной гипоксии плода. Пример 3. Беременная Б., 24 лет, повторнобеременная, повторнородящая, история болезни 617. Обследование 16.07.2007. Беременность 7 недель. Показатели ИР в правой маточной артерии 0,89, в спиральной артерии 0,53 отношение этих показателей 1,67 (более 1,5). Нет риска развития угрозы невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. В течение беременности угрозы прерывания беременности не было, фетоплацентарный кровоток исследовался в 34 недели - нарушений не было. Исход роды в срок,самостоятельные, родился мальчик массой 3370 грамм, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Данные примеры позволяют подтвердить достоверность и объективность заявляемого изобретения. Способ прогнозирования угрозы невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности на основании определения отношения индекса резистентно 5 13942 1 2010.12.30 сти в правой маточной артерии к индексу резистентности в спиральной артерии является информативным и достоверным для использования в акушерстве, перинатологии и пренатальной диагностике. Комплексное обследование 129 беременных в сроках гестации 7-9 недель выявило,что при отношении индекса резистентности в правой маточной артерии к индексу резистентности в спиральной артерии 1,5 и ниже у 81 женщин отмечалось изменение гормонального фона (снижение содержания эстриола, прогестерона, хорионического гонадотропина (ХГЧ) и белка трофобластического гликопротеида (ТБГ), что подтверждало наличие угрозы прерывания беременности, нарушения процессов плацентации и развития первичной фетоплацентарной недостаточности (0,05). При этом отмечено, что в правой маточной артерии индексы резистентности достоверно не отличались при угрозе невынашивания беременности по сравнению с нормально протекающей беременностью, а в спиральных артериях все индексы сосудистого сопротивления, в том числе и индекс резистентности, были выше (0,05). Это свидетельствует о нарушениях процессов инвазии трофобласта, кровоснабжения ворсинчатого хориона и всего плодного яйца. Неправильное развитие маточно-плацентарной циркуляции может привести к нарушению перфузионнотрофических функций в маточно-плацентарном бассейне и невозможности нормального развития плаценты и плода, что приводит к угрозе прерывания беременности, фетоплацентарной недостаточности, гипоксии и задержке внутриутробного развития плода. Соответственно выявленные изменения гемодинамики в спиральных артериях могут быть расценены как признак угрозы прерывания беременности и (учитывая патогенетические механизмы) развития фетоплацентарной недостаточности впоследствии. Анализ течения беременности и состояния новорожденных представлены в табл. 1, 2,где в табл. 1 - приведены данные об осложнениях течения - триместров беременности у обследованных женщин, в табл. 2 - данные о состоянии новорожденных от обследованных женщин. Таблица 1 Данные об осложнениях течения - триместров беременности у обследованных женщин. Осложнения беременности Угроза невынашивания беременности Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) Нарушение фетоплацентарного кровотока (ФПК) 1 А степени Нарушение фетоплацентарного кровотока (ФПК) 1 Б степени Нарушение фетоплацентарного кровотока (ФПК)степени Хроническая внутриматочная гипоксия плода Синдром задержки развития плода Невынашивание беременности 1 группа - женщины, у которых отношение индекса резистентности в правой маточной артерии к индексу резистентности в спиральной артерии в 5-11 недель гестации было 1,5 и ниже. 2 группа - женщины, у которых отношение индекса резистентности в правой маточной артерии к индексу резистентности в спиральной артерии в 5-11 недель гестации было выше 1,5. 6 13942 1 2010.12.30 Таблица 2 Данные о состоянии новорожденных от обследованных женщин 1 группа (п 89) Абс. число Состояния и заболевания новорожденных Диагноз внутриматочной гипоксии плода Асфиксия новорожденного Морфо-функциональная незрелость Маловесный к сроку гестации Церебральная ишемия Неонатальная желтуха Родовая травма (перелом ключицы) 1 группа - новорожденные от женщин, у которых отношение индекса резистентности в правой маточной артерии к индексу резистентности в спиральной артерии в 5-11 недель гестации было 1,5 и ниже. 2 группа - новорожденные от женщин, у которых отношение индекса резистентности в правой маточной артерии к индексу резистентности в спиральной артерии в 5-11 недель гестации было выше 1,5. Чувствительность представленного нами способа составила 86,9 , специфичность 70,2 , положительная прогностическая ценность - 87,9 . Разработанный нами способ соответствует всем требованиям, предъявляемым к скрининговым методикам и является недорогостоящим простым в применении неинвазивным безопасным высокоинформативным прогностически высокоэффективным. Определение параметров кровотока в маточных и спиральных артериях является несложным по сравнению с таковыми в сосудах плода (аорте, артерии пуповины), особенно в ранние сроки гестации, так как получение кривых скоростей кровотока в сосудах плода требует высокого уровня подготовки специалиста ультразвуковой диагностики, требует проведения исследования лишь в период двигательного и дыхательного покоя плода. Оценка же кривых скоростей кровотока в артериях пуповины до 16 недель гестации в прототипе затруднена в связи с отсутствием в них диастолического компонента. Способ основан на использовании стандартных ультразвуковых сканеров среднего,высокого и экспертного классов и не требует технической модификации не имеет противопоказаний является высоковоспроизводимым. Количество ультразвуковых сканеров в медицинских учреждениях Республики Беларусь является достаточным для осуществления описанного исследования. Проведенные нами исследования убедительно доказывают,что комплексное допплерографическое исследование кровотока в сосудах матки должно стать частью обследования беременных 1 триместра гестации для выделения групп риска по развитию угрозы невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности,которые будут нуждаться в тщательном наблюдении, своевременной профилактике и адекватной терапии осложнений. Заявленный способ может использоваться как в стационаре, так и на амбулаторном приеме беременных 1 триместра и позволяет объективизировать оценку течения беременности и высокодостоверно прогнозировать угрозу невынашивания беременности и фетоплацентарную недостаточность еще на доклиническом этапе. Благодаря высокой информативности данный способ может быть использован в пренатальной диагностике, что позволит своевременно прогнозировать возможные осложнения беременности, родов и неонатального 7 13942 1 2010.12.30 периода, выработать адекватную акушерскую тактику и, таким образом, значительно снизить потери беременности, перинатальную заболеваемость и смертность. Источники информации 1. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. - М. Медицина, 1991. - С. 5, 71. 2. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность патогенез, диагностика, лечение // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. Т. 2. -2. - С. 2-9. 3. Патент РФ на изобретение 2187805, МПК 01 33/48, 2002. 4. Патент РФ на изобретение 2148256, МПК 01 33/49,01 33/48, 2000. 5. Патент РФ на изобретение 2238567, МПК 01 33/48, 2004. 6. Патент РФ на изобретение 2124859, МПК 61 5/02,61 8/06, 1999. 7. Патент РФ на изобретение 2152170, МПК 61 8/00, 2000. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8