Способ получения производственных карбазолил-(4)-окси-пропаноламина или их солей (его варианты)

держать 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода. Предпочтительными служат метоксн и этокси метниеркаптометнлсулЬфиннл и метилсульфонильная группы.нрлноксигруппа означает преимущественно бензилоксигруппу. Символ Аг означает карбоциклнческии моно и бициклическии арильный остаток, причемиольцо может быть также частично гидрировано. Предпочтительны фенил-. нафтил, ниданил и тетрагидронафтильнын остаток.Соединения формулы ш их соли,переносимые в фиэиологичесшом отношении, покаоывают при фармакологическом испытании сосудорасшряющее дП-рецептор-блонируюшее действиет что этнсОединения пригодны для лечения н профилактики заоолевании систем кровообращения, и сердечных заболеваний, например, повышенного кровяного давления, стенокардииПРОВОДЯТ реакцию обмена СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫгде у галоген или супЬФпнат кимеет значение, указаиноедд кд или Ч и В вместе - простая связь, ПОДВЕРГЭЮТ ВЭЗИМОДЕЙСТВНЮ С СОВДИНВТгде Гну ка, 42 Х дгэ 85 Е Имеют указанные ЗНаЧеНИЯ ИЛИ ПРОВОДИТ редис цию обмена соедИНеНИЯ ФОПНУЛЫгде ул взг ЕД Х, дГ Е Щ КБ ЙМЮТ указанные выше значения и Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Указанные способы целесообразно осуществлять в инертном в условиях проведения реакции органическом растворителе, например толуоле, днОКСаНе простом лнметиповом эфиреэтиленгликоля, изопропаноле или диметилформамнде, при определенных условиях в присутствии средства связывающего кислоту. Реакции обмена эпоксида формулы (1) (У и Ы совместно означают валентный штрих)с амином формулы ( может способСТВОВТЬ также СМЕШЕНИЕ КОМПОНЕНТОВ реакции при стоянии, при комнатной температуре или при нагревании.посредством окисления, например перевода алкилмеркаптогруппн в алкилсулъфинил или в алкилсулъфонильную группу. Далее оксигруппы возможно подвергать реакциям образования группировок простого или сложного эфиров или же, напротив, группировки прост того или сложного эфиров переводить в оксигруппы. Для превращения соединенииформулы(Д) в их соли, проводят реакции обмес На ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ ПРЕИМУЩЕСТБЭННО Есоединения формулы представляющие рацемические смеси, могут быть разделены через соответствующие диатереомерные соли, на оптические активные форм. Для расщепления рацематаможно применить, например. винную, яблочную камфррную кислоты и камфорсульфокислоту.6 г 4-(2,3 эпоксипропоксн)-карбазола и 7,6 г 2(2 метоксифеннл)этиламина перемешивают 20 ч при 7 ОС. Растирают с диэтиловым эфиром,отсасывают и крнсталлиэуют из этило-вого эфира уксусной кислоты с примеНЕНИЕМ активированного УГЛЯ И отбет ливающеи глины. выход Б г (Б 1 от теории). Бесцветные кристаллы, т.плд 135-13 бС.ЛОЕОГО эфира УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ПРИ6 г 4(2,3 эпоксипропокси)карбач зола н 9,1 г 2(2 этоксифеноксн) этиламина перемешивают 20 ч при 70 С. После охлаждения перемешивают 55 с диэтиловым эфиром, отсасывают и перекрнсталлизовывают остаток этило вого фира уксусной кислоты с применением активированного угля и отбеливающей глины. . во-адиметокснфеиокси)этцдамина. 2)1-нарбаэолил-(4)окси 3 2-(2 метпксифенокси)пропиламино пропанол-(2). Выход 83 от теории т.пл 137-157 С сырая по степени чистоты смесь днаотереомеров отсюда после двукратной перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты 22 от теории, т.пл. 17 З 175 С из 4-(2,3 зпоксипропоксн)ткарбаэола и 2-(2 мет 0 ксифенокси)пропнламина.В примерах 3 в г, е, ж и и применяеъаые ИСХОДНЫЕ амины МОГУТ бытьприготовлены путем реакции обмена через соотиетствуюшие нитрилы. 2,ЗДиметнлфенокснаЦетонлтрнл.100 г 23 днметилфенола 57 мл хлоранетонитрила 110 г карбоната калия и 2 г иодида калия в среде 300 мл метилэтилкетона перемешивают 5 ч при деиствии обратногохолодпльника. отсасывают, упаривают перегоняют остаток и получают 88 г бесцветного масла, т.кип. 137 с 142 С при 13 мм.Подобным образом получают путем реакции обмена 5 инданола 3.4-метилеидиоксифенола и 2 п(метипмеркапто) 10 фенола соответственно с хлораЦетонитрилом индаНиЛ-(5)-оксиацет 0 нитрид, т.нип. 1 б 2165 С при 14 М 3,4 метилеидиоксифеноксиацетонитрил т.кип. 170-175 С при 12 м 2 метил 15 меркаптофеноксиацетоннтрил т.пл. 56-5 вс, т. кип. 173176 С при 12 ммЬ присутствии скелетного нинеле 20 ВЦ катализатора по Ренею в среде700 мл этанола и 180 мл жидкого аммиака гидрируют при 110 атм, И 90 оС. После перегонки получают 86 г бесцветного масла, т.кип. 154-156 С 25 при 12 мм.Подобным образом получают из 2,3 диметилфеноксиацетонитрила или 34 метилендиоксифеноксиацетонитрдда посредством гидрирования 2(23 дн 30 метилфенокси)-этиламин т.кип. 129132 С при 12 мм 2(34 метилендиокснействии обратного холодильника). 40 туш обычной обработки и перегонки.-этиламина перемешивают 20 ч при 7 ОС. Растворяют в метиленхлориде и Разделяют СМВЧЬ посредством хрома- 55 тографии на колонке с снликагелем(500 млд с применением растворителеи метнленхлорид смесь метиленхло рида с этиловым эфиром уксусной кислоты (91 и 73) этнловыи эфир укц 60 суснои кислоты и смесь этилового эфира уксусной кислоты с метаиолом(91). Порядок следования при отмывке С адсорбента третичныи амин вторичный амин первичным исходныи амин.55После Растирания С диэтиловым эфиром и перекристаллизации из этилового Эфир-Э УКСУСНОЙ КНСЛОТЬТ С ПРИМЕНЕНИЕМ активированного угля и отбеливающеи ГЛННЫ ПОЛУчают 5,2 г (53 от теории) бесцветных кристаллов. т.пл. 12512 вс.е) 1 ткарБазолнл 4)окси-312 метоксифеиокси)чпропил(2)-амино 1 пропанол(2).выход 85 от теории, Т.ПЛ. 112-125 С (сырая по степени чистоты смесь диастереоме ров) из этои смеси, путем перекрисе таллиэации из этанола, этилового эфира уксусной кислоты и смеси толуола с изопропанолом получают бесцветные кристаллы, т.пл. 140141 с а из маточных растворов дополнительное количество-продукта, т.пл. 121,5-1225 с из 4-(23-эпоксипропоксн)карбаэола н 1(2 метокси фенокси)пропил(2)амина.Соединение получают окислением 17 карбаэолил(4)окси 1-32(2 ме тилмеркаптоФенокси 3 тэтиламинопропанола(2) посредством эквивалентного количества перекиси водорода в среде уксусной кислоты при комнатной температуре.исходные амины по примерам 4 д с и ж могут быть получены путем реакции обмена следУЮЩИМ образом. 2-(2 метонснфенилмеркапто)тэтил этилбенэиламина. амин. П р и м е р 6. 1-КарбазолнлПо реакции ОбМНдС (2 ХЛОРЭтНЛ 5 (4)окси 2 формилокси-3 нбензилмеркапто)аннэолом в жидком аммиака -2-(2 чметоксЕФеНоксн)зтиламино(В ч 120 С) масло, т.кип. 118-122 С пропангидрошлорид. при 0,05 мм, хлористоводородная - На 7,9 г 1 кар 6 азолил(4)окси соль - 1 б 3167 С. р -3-Мбензнл-2-(2 метокснфенокси) 1(2 Метоксифенокси)-пропилч(2) О этиламинолропаиола-(2) воздействуют смесью ангидрида муравьиной кислоты и уксусной кислоты, полученной ацетона в смеси аммиака с этанолом из 3 мл муравьиной кислоты и 6 мл(120 атм, 90 С) масло, т.кип. 144 ангидрида уксусной кислоты, 2,5 дня 146 С при 13 мм, оксалат т,пл. 199- при комнатной температуре, выливают 200 С (Ра 3 ЛОЖеНИе)- 15 в ледяную ношу, нейтрализуют раство 2(2 Метилсульфиннлфенокси)этил ром бикарбонатаНатрия экстрагируют амин. метиленхлоридом и из раствора остатокислением 2 С 2 метнпМеРкапто) ка после экстрагирования в диэтилоэтиламина 1 эквивалентом перегндроля вом эфиреосаждают хлористоводород(30) в УКСУСНОЙ КНСПОТВ ПРИ КОМНТ 20 ную соль. Вылод 8,1 г (91 от теонои температуре Масло Онсадатг рии). Бесцветные кристаллы, начиная т.пл. 174175 С- с 85 С спекаются, от 120 С происхоп э) 1 карбаэолнл-(4)окси 3- дит образование пузырьков. 3(2 метоксиФеНИЛ)ПРОПИЛдМИН 0- П р и ме р 7. 1 Карбазолнл(4)оксн 3 М-беНЗИЛ 2(2 МеТОКСИ 30 окон)-этилашно.Ъпропанола(2) Б фенокси)этиламинопропаНол-523- 35 мм пиридина добавляют 1,9 мл хло 15,1 г 4-(23 эпоксипропокси)- рида пивалнловой кислоты. После откарбазола и 16,2 г н 2-(2-метокси- стаивания за ночь выливают в воду. фенонси)этнлбенэнламина в 50 мл поглощают.метиленхлоридомочищают диметилового эфира этиленгликоля иа 35 хроматографически над силикагелем и гревают 24 ч при действии Обратного из раствора основания в диэтиловом холодильника. ДОВОДЯТ ДО СУХОГО СО эфире осаждают хлористоводородную стояния, очищают над СдКдгедеМ С соль. выход 6,6 г (77 от теории). помощью растворителей метиленхлорид Бесцветные кристалл, начиная от смесь метиленхлорида с этиловм эФи 1 О 2 С спенашщся т.пл. 120 С (незнаром уксусной кислоты (911 И 733. 40 чительное газообразование). этиловый эфир УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И Подобнм образом, применяя бензорастирают остаток основной фракции с нлирование получают диэтиловы эФИРОМ- Выход 25 г 8 О 1 карбазолнп(4)токси 2 бензоилот теорниз. Бесцветные Кристаллы. Т- -оксн -Н-бенэил 2(2 метоксифенокн пл. 97-99 С. 45 си)-этиламиншй-пропангидрохлорид. подобны образом получают выход 7 Оот теории, т.пл. 113 с а) 1-карбаЗОЛИЛ(4)0 КСИ 3 (слабое газообразование). Ьнметил 2-(2-МеТ 0 КСИФеН 0 КСН)ЭТИЛ П р и мне р 8. 1 Карбазолил амннопропанол(2). Выход 22 от -(4)окснЗ-формилокси 3 (2 мет теории. Бесцветное МаСЛОХЛОРИСТО 50 оксифенокснЭэтиламино 1 пропангид водородная омесЬТ-Пд- 109 С (Не- рохлорид. значительное газообразование). ИЗ 4(2,3-эпоксипропонси)карбазола и 2,2 г 1-карбазолил(4)окси мметил 2(2 метоксИФеНОКСИ)ЭТНП- -2 Формилокн 3 Нбенил 2(2-метя дмна ркснфенокси этнламино прОпангидро 4 5) 1 иарбаэолил(4)оксич 3 55 хлорид гидрируют в 40 мл абс.тетра 5 утил-2 ч(2 метоксифенокси)-этил гидрофурана в присутствии 0,3 г амина-пропанол(2)Выход 84 от тео 10-ного палладия на угле при норрии. весцнетное масло. хлористоводо- мальном давлении. После отсасывания родная соль, т.пл. 169-170 С, из и упаривания получают осадок, кото 4(23-эпоксипропоксн)карбаэола и 50 рыи при обработке диэтиловым эфиЫ- а 221 тнагнетгсге а ина. г ч М 3) 1 карбазолил(4)окси-3- кристаллы, тдпл. 62 С (с образованиЫбеНЭиЛ 2-(5-КарбаМоНЛ 2-ПИРИДНЛ ем пузырьков. окси)-этиламннопропанол(2.ВЫход 55 Подобным образом получают