Способ получения 10- дезацетилбаккатина III (варианты).

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(57) 1. Способ получения 10-дезацетилбаккатинаэкстракцией различных частей тисса ( .) алифатическим спиртом, отличающийся тем, что измельченные части тисса обрабатывают алифатическим спиртом для получения спиртового экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатинразбавляют спиртовой экстракт, при необходимости концентрированный, водой отделяют нерастворимые продукты, присутствующие в полученном водноспиртовом растворе, фильтрованием, декантацией или центрифугированием почти полностью удаляют спирт из полученного водно-спиртового раствора экстрагируют 10-дезацетилбаккатин , содержащийся в полученной таким образом водной фазе, подходящим органическим растворителем удаляют растворитель из полученного органического экстракта селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатиниз полученного остатка выделяют очищенный 10-дезацетилбаккатин . 2. Способ получения 10-дезацетилбаккатинаэкстракцией различных частей тисса ( .) алифатическим спиртом, отличающийся тем, что измельченные части тисса обрабатывают алифатическим спиртом для получения спиртового экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатинэкстрагируют спиртовой экстракт органическим растворителем отделяют полученную водно-спиртовую фазу декантацией разбавляют водно-спиртовую фазу водой отделяют нерастворимые продукты, содержащиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрованием, декантацией или центрифугированием экстрагируют 10-дезацетилбаккатиниз отфильтрованной водно-органической фазы органическим растворителем полностью или частично удаляют растворитель из органического экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатинселективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатиниз раствора или полученного остатка в органическом растворителе выделяют 10-дезацетилбаккатин . 3. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что получают спиртовой экстракт при перемешивании измельченных и при необходимости высушенных частей тисса в алифатическом спирте, выбранном среди метанола, этанола, пропанола, изопропанола и трет-бутанола. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют метанол. 5. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что измельчение и при необходимости сушку частей тисса осуществляют до, после или в процессе их возможного замораживания и размораживания. 6. Способ по любому из пп. 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что метанольный экстракт, при необходимости концентрированный, разбавляют водой таким образом, чтобы соотношение между массами смеси вода-спирт и сухого материала, содержащегося в спиртовом экстракте, составляло от 41 до 81, а смесь водаспирт содержала 10 - 30 спирта. 7. Способ по любому из пп. 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что нерастворимые продукты, содержащиеся в водно-спиртовом растворе, отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием. 8. Способ по любому из пп. 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что удаляют спирт из водно-спиртового раствора путем дистилляции, при необходимости при пониженном давлении. 9. Способ по любому из пп. 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что экстрагируют 10-дезацетилбаккатиниз водной фазы, полученной после удаления спирта, органическим растворителем. 4202 1 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают среди простых эфиров и сложных алифатических эфиров. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве простого эфира используют метил-третбутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-н-бутиловый эфир, метил-н-амиловый эфир, этил-третамиловый эфир, трет-бутилизопропиловый эфир, этилизобутиловый эфир, трет-бутил-н-пропиловый эфир или этил-н-гексиловый эфир. 12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве сложного алифатического эфира используют этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, трет-бутилацетат, метил-трет-бутилацетат, третбутилпропионат или трет-амилацетат. 13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют этилацетат или н-бутилацетат. 14. Способ по любому из пп. 2 - 5, отличающийся тем, что спиртовую фазу экстрагируют органическим растворителем, выбранным среди ароматических углеводородов. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что в качестве ароматического углеводорода используют толуол или ксилол. 16. Способ по любому из пп. 2 - 5, отличающийся тем, что разбавляют водно-спиртовую фазу, отделенную декантацией, водой таким образом, чтобы содержание спирта в растворе составляло 20 - 40 мас. . 17. Способ по любому из пп. 2 - 5, отличающийся тем, что нерастворимые продукты выделяют из разбавленного водно-спиртового раствора фильтрованием, декантацией или центрифугированием. 18. Способ по любому из пп. 2 - 5, отличающийся тем, что экстрагируют 10-дезацетилбаккатиниз водно-спиртовой фазы органическим растворителем. 19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что органический растворитель выбран среди простых эфиров и сложных алифатических эфиров. 20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что в качестве простого эфира используют метил-третбутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-н-бутиловый эфир, метил-н-амиловый эфир, этил-третамиловый эфир, трет-бутилизопропиловый эфир, этилизобутиловый эфир, трет-бутил-н-пропиловый эфир или этил-н-гексиловый эфир. 21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что в качестве сложного алифатического эфира используют этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, трет-бутилацетат, метил-трет-бутилацетат, третбутилпропионат или трет-амилацетат. 22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют этилацетат или н-бутилацетат. 23. Способ по любому из пп. 2 - 5, отличающийся тем, что полностью или частично удаляют растворитель из органического экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин , путем дистилляции, при необходимости при пониженном давлении. 24. Способ по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что селективную кристаллизацию 10 дезацетилбаккатинаосуществляют в органическом растворителе, выбранном среди алифатических нитрилов, при необходимости смешанных с алифатическим спиртом, или алифатическим сложным эфиром, или алифатическим кетоном. 25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что в качестве алифатического нитрила используют ацетонитрил или пропионитрил. 26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют метанол,этанол, пропанол, изопропанол или н-бутанол. 27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что в качестве сложного алифатического эфира используют этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат или трет-бутилацетат. 28. Способ по п. 24, отличающийся тем, что в качестве кетона используют ацетон, метилэтилкетон, метилпропилкетон, метил-н-бутилкетон или метилизобутилкетон. 29. Способ по п. 24, отличающийся тем, что селективную кристаллизацию осуществляют в ацетонитриле,возможно в смеси с этанолом и/или этилацетатом или н-бутилацетатом и/или ацетоном. 30. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что очищенный 10-дезацетилбаккатинвыделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием. 31. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что 10-дезацетилбаккатинэкстрагируют из листьев тисса. 32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что используют следующие разновидности тисса,4202 1 Изобретение относится к способам селективного получения промежуточных продуктов, используемых для полусинтетических способов получения таксола, таксотера или их аналогов из различных частей растений, содержащих эти промежуточные продукты. Более конкретно, изобретение относится к получению 10-дезацетилбаккатинаиз коры, ствола, корней или листьев различных видов тисса. Таксол и таксотер, а также их аналоги общей формулы которые проявляют ценные противоопухолевые и противолейкемические свойства, представляют собой прекрасные химиотерапевтические агенты для лечения ряда раковых заболеваний, таких как, например, рак груди, простаты, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул и, более конкретно, рака яичников. Так, в общей формулеможет означать возможно замещенный фенильный радикал,может быть атомом водорода или ацетильным радикалом, или -замещенным карбамоильным радикалом,является атомом водорода или -замещенным карбамоильным радикалом и 1 является фенильным радикалом или 2 радикалом, в котором 2 является алкильным, алкенильным, алкинильным, циклоалкильным, циклоалкенильным, бициклоалкильным, фенильным или гетероциклильным радикалом. Таксол соответствует продукту общей формулы , в которойи 1 являются фенильным радикалом иявляется ацетильным радикалом иявляется атомом водорода, а таксотер соответствует продукту общей формулы , в которойявляется фенильным радикаломиявляются атомом водорода и 1 является трет.-бутоксирадикалом. Таксол, который существует в природном состоянии в различных видах тисса, в которых он находится в незначительных количествах, трудно выделить без проведения полной разрушающей обработки растения. Например,таксол может быть выделен по методике . ., . . ., 49, 665 (1986), который заключается в обработке измельченной корыметанолом, концентрировании экстракта, экстракции концентрата дихлорметаном, повторном концентрировании, диспергировании остатка в смеси гексан-ацетон (- по объему),очистке растворимой части хроматографией на колонке с флорисилом для получения сырого таксола, который очищают последовательными перекристаллизациями из смесей метанол-вода и гексан-ацетон, потом хроматографией и снова кристаллизацией. Количества экстрагированного таким образом таксола могут составлять от 0,005 до 0,017 от обработанной части растения. Таксотер, который не существует в природном виде, может быть получен полусинтетическим путем из 10-дезацетилбаккатинаформулы по методикам, которые описаны, например, в патентах США 4814470 или 4924012 или в международной заявке 92/09589. Таксол также может быть получен по способам, которые включают применение 10-дезацетилбаккатина, или проходя через промежуточное получение таксотера в условиях, описанных в патенте США 4857653,или через этерификацию баккатинав условиях, описанных в европейских патентах 400971 или 428376, или путем этерификации 10-дезацетилбаккатина баккатинаи ацетилирования в условиях, описанных в патенте США 4924011. Различные виды тисса ( ,,,,, ,) содержат производные таксана, основная часть которых по существу является таксолом и 10-дезацетилбаккатином , другие производные, более конкретно, являются цефаломаннином, 10-дезацетилцефаломаннином или баккатином , необязательно связанными с сахарами. 4202 1 Тогда как таксол находится главным образом в стволе и в коре, 10-дезацетилбаккатиннаходится главным образом в листьях. Кроме того, содержание 10-дезацетилбаккатинав листьях обычно превышает концентрацию в них таксола, который находится в коре, стволе или в листьях. Результатом этого является то, что особенно важно иметь возможность располагать 10 дезацетилбаккатином , что является существенным при получении намного более значительных количеств таксола, чем при прямой экстракции из тисса, а также при получении таксотера. При экстракции 10-дезацетилбеккатинаиз листьев тисса не проводят полного разрушения растения,листья которого могут быть использованы снова после каждого цикла роста. Обычно известные способы экстракции производных таксана, содержащихся в различных частях тисса(кора, ствол, корни, листья) требуют применения длительных и дорогостоящих хроматографических методик, которые позволяют полностью и количественно разделить производные таксана, исходно присутствующие в растении. Согласно способу, описанному в патенте США 4814470, в котором применяют мацерацию хвои в этаноле, экстракцию таким органическим растворителем, как метиленхлорид, и последовательные хроматографии, можно выделить примерно 4010-дезацетилбаккатина, содержащегося в листьях. Различные компоненты производных таксана, присутствующие в различных частях тисса, также могут быть выделены по способам с применением обратной жидкофазной хроматографии, которые описаны, в частности в международной заявке 92/07842. Эти способы по существу заключаются в обработке сырых экстрактов тисса обратной жидкофазной хроматографией на адсорбенте, на котором фиксируются производные таксана, элюировании производных таксана и их выделении. Согласно этому способу можно выделить примерно 2510-дезацетилбаккатина , содержащегося в листьях. Теперь обнаружено, что и это является объектом изобретения, что 10-дезацетилбаккатинможет быть селективно экстрагирован из различных частей тисса и, более конкретно, из листьев простым способом, не требующим хроматографических методик. Например, можно экстрагировать примерно 7510 дезацетилбаккатина , имеющегося в листьях. Более конкретно, способ, согласно изобретению, заключается в том, что 1) обрабатывают измельченные части тисса ( .) алифатическим спиртом, чтобы получить спиртовой экстракт, содержащий 10 дезацетилбаккатин , 2) разбавляют водой спиртовой экстракт, необязательно концентрированный, 3) отделяют нерастворимые продукты, имеющиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрацией, декантацией или центрифугированием, 4) почти полностью удаляют спирт из водно-спиртового раствора, 5) экстрагируют 10-дезецетилбаккатиниз полученной таким образом водной фазы с помощью подходящего органического растворителя, 6) удаляют растворитель из полученного таким образом органического экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин , 7) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатиниз полученного таким образом остатка в органическом растворителе, 8) выделяют очищенный 10-дезацетилбаккатин , или же в том, что 1) обрабатывают измельченные части тисса ( .) алифатическим спиртом, чтобы получить спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин , 2) экстрагируют спиртовой экстракт органическим растворителем,3) отделяют декантацией полученную водно-спиртовую фазу, 4) разбавляют водой водно-спиртовую фазу, 5) отделяют нерастворимые продукты, имеющиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрацией, декантацией или центрифугированием, 6) экстрагируют 10-дезацетилбаккатиниз отфильтрованной водноспиртовой фазы органическим растворителем, 7) удаляют полностью или частично растворитель из органического экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин , 8) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатиниз раствора или полученного остатка в органическом растворителе, 9) выделяют очищенный 10 дезацетилбаккатин . Способ, согласно изобретению, может быть осуществлен с любой подходящей частью тисса, такой как кора,ствол, корни или листья. Тисс, используемый для осуществления способа, согласно изобретению, предпочтительно относится к видам,,,,,или. Особенно выгодно использовать листья тисса ( ,), которые обычно более обогащены 10-дезацтилбаккатионом . Для лучшего осуществления способа предпочтительно использовать различные части тисса в измельченной форме и необязательно высушенными. Используемые фрагменты могут иметь размеры от 0,5 мм до нескольких миллиметров. Из соображений удобства может быть выгодно использовать фрагменты, средние размеры которых менее 1 мм. Измельченные при необходимости высушенные части тисса могут быть получены путем проведения операций измельчения и при необходимости сушки, которые при необходимости предшествуют или следуют за операциями замораживания и размораживания свежих частей растений или включаются в операции замораживания и размораживания свежих частей растений. Спиртовой экстракт получают при перемешивании смеси, которая может быть нагретой, измельченных и при необходимости высушенных частей тисса со спиртом, обычно выбранным из метанола, этанола, пропанола, изопропанола и трет-бутанола. Особенно выгодно использовать метанол. Спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин , может быть обработан по одной из следующих методик. 4 4202 1 1) Спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин , разбавляют при добавлении воды, чтобы получить водно-спиртовой раствор. Для осуществления способа выгодно работать в определенных условиях разбавления и содержания спирта в водной фазе, чтобы избежать потерь 10-дезацетилбаккатинаи устранить по возможности большое количество нерастворимых продуктов. В этих условиях может быть необходимо концентрировать спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин , до разбавления водой. Более конкретно, разбавление при добавлении воды в спиртовой экстракт, при необходимости сконцентрированной отгонкой, предпочтительно при пониженном давлении должно быть выполнено таким образом,чтобы массовое отношение между разбавленной смесью и сухим материалом, содержащимся в спиртовом экстракте, было между 4 и 8, разбавленная смесь вода-спирт содержит 10-30 мас.спирта. Продукты, нерастворимы в полученном таким образом водно-спиртовом растворе, удаляют по обычным методикам, предпочтительно фильтрованием, декантацией или центрифугированием. Когда удаление проводят фильтрованием, может быть выгодным работать в присутствии фильтрующего агента, такого как инфузорная земля (цеолит), и флокулянта. Предпочтительно удаление спирта из полученного таким образом водно-спиртового раствора осуществляют при отгонке, предпочтительно при пониженном давлении, при необходимости в присутствии противовспенивающего агента, чтобы избежать или ограничить термическое разложение компонентов в среде. Обычно 10-дезацетилбаккатин , содержащийся в полученном таким образом водном растворе, содержание спирта в котором обычно ниже 1 , экстрагируют один или несколько раз органическим растворителем, выбранным среди простых эфиров, таких как метил-трет.бутиловый эфир, этил-трет.бутиловый эфир,метил-н-бутиловый эфир, метил-н-амиловый эфир, этил-трет.амиловый эфир, трет. -бутил-изопропиловый эфир, этил-изобутиловый эфир, трет.-бутил-н-пропиловый эфир или этил-н-гексиловый эфир, и сложных алифатических эфиров, таких как этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, трет. бутилацетат, метил-трет. бутилацетат, трет. бутил-пропионат, или трет-амилацетат. Особенно интересными являются метил-трет. бутиловый эфир, этил-трет.бутиловый эфир, этилацетат или н-бутилацетат. Еще более специально, выгодно использовать этилацетат н-бутилацетат. 2) Спиртовой экстракт, который содержит воду, происходящую из использованных листьев тисса, экстрагируют подходящим органическим растворителем, выбранным среди ароматических углеводородов, таких как толуол или ксилол. Водно-спиртовой экстракт разбавляют добавлением воды таким образом, чтобы экстракт содержал 20 40 спирта, потом фильтруют или декантируют, или центрифугируют, чтобы отделить имеющиеся нерастворимые вещества. Полученный водно-спиртовой раствор, который содержит 10-дезацетилбаккатин ,экстрагируют один или несколько раз органическим растворителем, выбранным среди простых эфиров, таких как метил-трет. бутиловый эфир, этил-трет. бутиловый эфир, метил-н-бутиловый эфир, метил-намиловый эфир, этил-трет. амиловый эфир, трет. бутил-изопропиловый эфир, этил-изобутиловый эфир, трет. бутил-н-пропиловый эфир или этил-н-гексиловый эфир, и алифатических сложных эфиров, таких как этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, н-бутил-ацетат, трет. бутилацетат, метилтрет. бутилацетат, трет. бутилпропионат или трет. амилацетат. Особенно интересными являются метил-трет. бутиловый эфир, этилтрет. бутиловый эфир этилацетат или н-бутилацетат. Особенно предпочтительно использовать этилацетат или н-бутилацетат. Органические экстракты, полученные тем или другим путем, при необходимости промывают водным раствором слабого основания (например, водным раствором карбоната натрия) и/или водой. После необязательной сушки из экстракта удаляют органический растворитель, полностью или частично, по обычным методикам и, в частности, отгонкой, возможно при пониженном давлении, чтобы получить раствор или остаток, обычно твердый, из которого выделяют 10-дезацетилбаккатин . Селективную кристаллизацию 10-дезацетилбаккатинапроводят из раствора в органическом растворителе или из смеси органических растворителей. В качестве растворителей, обеспечивающих селективную кристаллизацию 10-дезацетилбаккатина , могут быть выгодно использованы нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, при необходимости в смеси с алифатическим спиртом, таким как метанол, этанол,пропанол, изопропанол или н-бутанол, или со сложным алифатическим эфиром, таким как этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат или трет. бутилацетат, или кетоном, таким как ацетон, метилэтилкетон, метилпропилкетон, метил-н-бутилкетон или метилизобутилкетон. Особенно выгодно проводить селективную кристаллизацию из ацетонитрила, при необходимости в присутствии этанола и/или ацетона, и/или этилацетата,и/или н-бутилацетата. Выпавший в осадок 10-дезацетилбаккатинможет быть выделен фильтрованием, декантацией или центрифугированием. 10-Дезацетилбаккатин , полученный согласно способу экстракции настоящего изобретения, может быть использован для получения таксола или таксотера, или их производных в условиях, описанных более конкретно в патентах 0253738,0253739,0336840,0336841,92/09589,0400971 и 0423376. 5 4202 1 Пример 1. В перколятор помещают 200 л метанола, 1,4 кг стекловаты и 250 кг измельченных листьев тисса (), средний размер частиц которых составляет примерно 0,8 мм. Прибавляют 400 л чистого метанола. Проводят перколяцию, подавая в перколятор сверху свежий растворитель с расходом 870 л/ч и собирая метанольный экстракт внизу перколятора. Длительность перколяции составляет 5 ч при 20 . Собранный метанольный раствор упаривают при пониженном давлении (70-80 кПа) при 40 в испарителе, чтобы получить концентрат, в котором содержание сухого материала составляет 40 - 80 мас. . Используют метанольный экстракт (полученный в описанных выше условиях), содержащий 353 г сухого экстракта, 420 г метанола и 40 г воды, количество имеющегося 10-дезацетилбаккатинасоставляет 1130 мг. В реактор емкостью 2 л вводят метанольный экстракт, потом при перемешивании 1590 см 3 воды смесь перемешивают в течение часа, потом прибавляют последовательно 35 г цеолита при перемешивании в течение часа и 25 см 3 флокулянта 87. Полученную в результате суспензию фильтруют через фильтр из спеченного стекла 4 диаметром 130 мм. Нерастворимые продукты и цеолит промывают 100 г смеси вода метанол (8 - 2 по массе). Фильтрат помещают в реактор емкостью 2 л, потом прибавляют 2 см 3426. Смесь разгоняют при пониженном давлении (7,3 - 11 кПа) при температуре 35 - 42, температура наружной бани 45 - 50 . Получают 909 г дистиллята и 1432 г концентрата, содержащего 0,5 метанола. Концентрат экстрагируют 1 раз 700 см 3 этилацетата, потом 2 раза 350 см 3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2 раза 700 см 3 0,1 М раствора карбоната натрия, потом 1 раз 350 см 3 воды. Значениеравно 8. Концентрируют досуха 1049 г органической фазы при пониженном давлении (1,33 - 21,3 кПа). Таким образом получают 16,2 г сухого вещества. Пример 2. В емкость объемом 500 см 3 вводят 45,5 г сухого экстракта, содержащего 9,310-дезацетилбаккатина ,полученного в условиях, описанных в примере 1, потом прибавляют 18 см 3 этилацетата. Гомогенную смесь перемешивают и нагревают до 50 . Затем прибавляют 136 см 3 ацетонитрила в течение 15 мин при 50 . Суспензию перемешивают в течение примерно 1 ч, затем охлаждают до температуры около 20 в течение примерно 3 ч. Отфильтровывают осадок на фильтре из спеченного стекла 3 (диаметр 35 мм), потом промывают 20 см 3 ацетонитрила, затем 2 раза 20 см 3 диизопропилового эфира. Продукт сушат при пониженном давлении (1,33 кПа) при 40 в течение 20 ч. Таким образом получают 5,2 г белого продукта, содержащего 75,810-дезацетилбаккатина . Выход кристаллизации составляет 93,6 . Пример 3. В емкость объемом 1 л вводят 275,2 г этилацетатного раствора 39,6 г сухого материала, содержащего 3,48 г 10-дезацетилбаккатина . Этот раствор концентрируют при пониженном давлении (6,0 кПа). Собирают 164 г этилацетата. В концентрат добавляют 36 см 3 этанола, потом охлаждают до 10 . Затем медленно, в течение 0,5 ч при перемешивании (30 об/мин) прибавляют 60 см 3 ацетонитрила. Суспензию перемешивают в течение 1 ч при 10 , потом быстро прибавляют 84 см 3 ацетонитрила. Перемешивают 15 ч при 10 . Осадок отфильтровывают на фильтре из спеченного стекла 3 (диаметр 35 мм), потом промывают 2 раза 20 см 3 ацетонитрила, потом 2 раза 20 см 3 диизопропилового эфира. Продукт сушат в течение 12 ч при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40 . Таким образом получают 2,85 г белого кристаллического порошка,содержащего 93,810-дезацетилбаккатина . Маточные воды от кристаллизации и промывки (247 г) концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 . Затем медленно прибавляют 72 см 3 ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 15 ч при температуре около 20 . Осадок отфильтровывают и промывают 2 раза 5 см 3 диизопропилового эфира. После сушки получают 0,662 г тонкого порошка, содержащего 62,710-дезацетилбаккатина . Пример 4. Используют метанольный экстракт, полученный в условиях, описанных в примере 1, состоящий из 1840 г сухого экстракта, 1117 г метанола и 329 г воды, и содержащий 7,17 г 10-дезацетилбаккатина . В реактор емкостью 10 л вводят метанольный экстракт, потом 3 раза экстрагируют 1,5 л толуола при сильном перемешивании. Отделяют водно-метанольную фазу (3020 г) декантацией, разбавляют добавлением 3800 г воды, потом фильтруют. При этом отделяют 42 г остатка. Отфильтрованный водно-метанольный раствор 3 раза экстрагируют 1540 см 3 н-бутилацетата. Объединенные органические фазы концентрируют при пониженном давлении (1,33 кПа) при 40 , чтобы получить раствор, содержащий 30 сухого экстракта, потом фильтруют. Промывают 4 г полученного остатка 50 см 3 н-бутилацетата. Объединяют органические фильтраты и снова концентрируют их при пониженном давлении 4202 1 Полученный таким образом концентрат вводят в емкость объемом 500 см 3. Прибавляют 45 см 3 этанола. Гомогенную смесь перемешивают и нагревают до 40 . Затем в течение 1 ч прибавляют при 40270 см 3 ацетонитрила. Суспензию охлаждают до -10 при постепенном перемешивании в течение 2 ч, потом выдерживают при -10 в течение ночи. Отфильтровывают осадок на фильтре из спеченного стекла, промывают 2 раза 35 см 3 ацетонитрила, потом 2 раза 35 см 3 диизопропилового эфира, потом сушат в течение ночи при пониженном давлении (1,33 кПа) при 40 . Таким образом получают 5,92 г белого продукта, содержащего 84,210-дезацетилбеккатина . Выход по отношению к 10-дезацетилбеккатину , содержащемуся в исходном метанольном экстракте,составляет 69,5 . Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.