Способ получения 6-алкил-1-алкоксизамещенных 2,4(1H,3H)-пиридиндионов

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Рубинов Дмитрий Брониславович Рубинова Ирина Леоновна Лахвич Федор Адамович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси гдеимеет указанные выше значения подвергают взаимодействию с метоксиамином, этоксиамином или бензилоксиамином при комнатной температуре, полученное алкоксииминопроизводное кипятят в толуоле с получением -алкокси-2,4-диоксопиридин-3-карбоновой кислоты, которую декарбоксилируют в инертном растворителе при температуре 160-165 С. где 1 С 3, 25, -49, 4-3-642, -492,2 С 3, 25, 652, 652,которые также могут быть представлены в виде таутомерных структур 1 А и 1 Б Производные 2,4-пиридиндионов представляют интерес в качестве биологически активных соединений. Так, синтетические 3-ароилзамещенные 2,4-пиридиндионы и их оксимные производные по боковой цепи запатентованы в качестве гербицидов 1-3. Природные соединения ряда 2,4-пиридиндионов являются метаболитами энтомопатогенных грибков и обладают инсектицидным, антибиотическим, антигрибковым, противораковым действием 4-5. Особенностью таких природных соединений, как тенеллин,бассианин 6, лепорин 7, иромицины 8 является наличие в пиридиновом кольце различных функциональных заместителей, а также гидроксильной или метоксильной группы при атоме азота. Известен способ получения -замещенных 6-метил-2,4(1,3)-пиридиндионов 9. По этому способу 5-ацетоацетил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион обрабатывают алифатическими и ароматическими аминами при комнатной температуре. Полученные при этом енаминопроизводные по боковой цепи кипячением в толуоле превращают в-замещенные 6-метил-3-пиридинкарбоновые кислоты. Нагревание последних в диметоксидиглиме при 160 С приводит к декарбоксилированию и образованию -алкил- и арилзамещенных 6-метил-2,4(1,3)-пиридиндионов. Способ не позволяет получать производные с -алкоксигруппой. Целью настоящего изобретения является разработка способа получения 6-алкилзамещенных 2,4(1,3)-пиридиндионов (1) с различными алкильными заместителями в шестом положении, имеющих алкоксигруппу, связанную с атомом азота пиридиндионового кольца. Эти соединения могут служить удобными синтонами для построения природных биологически активных соединений и их аналогов, а также представлять самостоятельный интерес как вещества с потенциально полезной биологической активностью. Поставленная цель достигается заявляемым способом, который включает в себя взаимодействие при комнатной температуре 2,2-диметил-5-(3-оксоалканоил)-1,3-диоксан-4,6 дионов (2 а-д) с алкоксиаминами (метоксиамином, этоксиамином и бензилоксиамином),приводящее к алкоксииминам (3 а-д). где в соединениях 1,3,4 - 13, 225 (а),1225 (б),1-49, 225 (в),14-3-642, 225 (г),1-492, 652 (д) в соединениях 2 - 1 С 3 (а),125 (б),1-49 (в),14-3-642 (г),1-492 (д). При кипячении соединениий (3 а-д) в толуоле происходит внутримолекулярная гетероциклизация с образованием -алкокси-2,4-диоксопиридин-3-карбоновых кислот (4 а-д),которые после выделения подвергают декарбоксилированию при температуре 160-165 С с использованием растворителя, химически инертного, позволяющего нагревать реакционную смесь до 160-165 С (например, мезитилен, диметоксидиглим). Использование на первой стадии О-эфиров оксимов - метоксиамина, этоксиамина или бензилоксиамина - для взаимодействия с исходными соединениями (2 а-д) позволяет через промежуточные -алкоксиимино-производные (3 а-д) и пиридинкарбоновые кислоты (4 ад) получить производные (1 а-д), имеющие алкоксигруппу, связанную с атомом азота пиридиндионового кольца. Целевые 1-алкокси-2,4(1,3)-пиридиндионы (1 а-д) получаются с общим выходом около 40-50 после трех стадий. Заявляемый способ представляет собой простой и эффективный метод получения-алкоксильных производных 6-алкилзамещенных 2,4(1,3)-пиридиндионов. Для демонстрации сущности данного изобретения приводятся нижеследующие примеры, не ограничивающие объема изобретения. Пример 1. Синтез 6-метил-1-этокси-2,4(1,3)-пиридиндиона (1 а). Оксимирование. К раствору 4,56 г (0,02 моль) диметил-5-(3-оксобутаноил)-1,3 диоксан-4,6-диона (2 а) в 50 мл хлороформа добавляют 1,34 г (0,022 моль) этоксиамина,перемешивают при комнатной температуре 7-8 ч до исчезновения исходного по ТСХ(петролейный эфир-этилацетат 101). По завершении реакции реакционную смесь промывают водой (250 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют через тонкий слой силикагеля, растворитель упаривают в вакууме. Получают 5,0 г (93 ) 2,2-диметил-5-3(этоксиимино)бутаноил-1,3-диоксан-4,6-диона (3 а) в виде маслообразного вещества. ИКспектр, см-1 2980, 1740 о.с, 1660 с, 1590 о.с, 1570 о.с. Спектр ЯМР 1 Н, , м.д. (смесь ,изомеров 11) 1,19 т и 1,22 т (3, 32,7,0 Гц), 1,75 с (6, 33), 1,94 с и 1,99 3(1, ). Найдено,53,215,075,21. М 1 272. 12176. Вычислено,53,136,325,16. Гетероциклизация. Раствор 1,35 г (5 ммоль) этоксиимина (3) в 20 мл толуола кипятят с обратным холодильником 0,5 ч, после охлаждения до комнатной температуры его помещают на несколько часов в морозильник, выпавшие кристаллы отфильтровывают,промывают на фильтре холодным толуолом, сушат в вакууме. Получают 0,56 г (53 ) 6-метил-1-этокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-3-пиридинкарбоновой кислоты (4 а) в виде желтоватых кристаллов. Т.пл. 129-131 С. ИК-спектр, см-1 3000, 1695 о.с, 1620 с, 1600 о.с,1500 с. Спектр ЯМР 1, , м.д. 1,44 т (3, 32,7,1 Гц), 2,46 с (3, 3), 4,32 к(2, 32,7,1 Гц), 6,01 с (1, 3), 13,20 с (1, ), 14,48 с (1, ). Спектр ЯМР 13, , м.д. 172,16 с, 171,76 с, 162,22 с, 151,51 с, 101,00 д, 96,85 с, 73,26 т,17,78 к, 13,15 к. Найдено,50,935,356,44.1 214. 9115. Вычислено,50,705,206,57. Декарбоксилирование. Раствор 0,56 г (2,63 ммоль) пиридинкарбоновой кислоты (4 а) в 20 мл мезитилена кипятят в течение 3-4 ч (контроль ТСХ), охлаждают до комнатной температуры, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре холодным хороформом, сушат в вакууме. Получают 0,39 г (87 ) 6-метил-1-этокси-2,4(1,3)пиридиндиона (1 а). Выход 87 . Т.пл. 175-176 С. ИК-спектр, см-1 2980, 1665 с, 1640 с,1600 о.с, 1570 с, 1550 о.с. Спектр ЯМР 1, , м.д. 1,38 т (3, 32,7,1 Гц), 2,34 с (3,3), 4,24 к (2, 32 О,7,1 Гц), 5,85 д (1, 5-,2,5 Гц), 5,98 д (1, 3-, 2,5 Гц), 11,04 ушир. с (1, ). Спектр ЯМР 13, , м.д. 166,82 с, 161,83 с, 145,85 с,101,30 д, 98,69 д, 72,25 т, 17,26 к, 13,15 к. Найдено,С 56,93 Н 6,658,24. М 1 170 . 8113. Вычислено,56,806,558,28. Пример 2. Синтез 6-этил-1-этокси-2,4(1,3)-пиридиндиона (1 б). По методике оксимирования, описанной в примере 1, из соединения (2 б) и этоксиамина с выходом 96 получают 2,2-диметил-5-3-(этоксиимино)пентаноил-1,3-диоксан-4,6-дион (3 б) в виде маслообразного вещества. ИК-спектр, см-1 2985, 1740 о.с, 1660 с, 1600 оч. с, 1570 с, 1520 с. Спектр ЯМР 1, , м.д. (смесь ,-изомеров 11) 1,08 т и 1,12 т (3, 32, 7,5 Гц), 1,16-1,22 м (3, 32), 1,73 с и 1,74 с (6, 33), 2,32 к и 2,41 к (2,32,7,5 Гц), 3,73 к и 4,04 к (2, 32 О,7,0 Гц), 3,95 с и 4,07 с (2, 2,15,33 с и 15,28 с (1, ). Спектр ЯМР 13, , м.д. 193,08 с, 192,91 с, 170,52 с, 170,45 с,160,36 с, 160,19 с, 156,37 с, 153,79 с, 105,13 с, 105,06 с, 92,56 с, 91,66 с, 69,29 т, 69,24 т,39,87 т, 35,70 т, 28,52 т, 26,86 к, 26,86 к, 26,79 к, 26,79 к, 22,40 т, 14,55 к, 14,48 к, 10,66 к,9,85 к. Найдено,54,546,845,02,1 286. 13196. Вычислено,54,736,714,91. Гетероциклизация соединения (3 б) по методике, приведенной в примере 1, приводит с выходом 65 к образованию 6-этил-1-этокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-3 пиридинкарбоновой кислоты (4 б) в виде желтоватых кристаллов. Т.пл. 102-105 С. ИКспектр, см-1 3005, 2980, 1700 о.с, 1615 с., 1595 о.с, 1495 с. Спектр ЯМР 1 Н, , м.д. 1,32 т(1, ). Спектр ЯМР 13, , м.д. 192,70 с, 192,53 с, 170,52 с, 170,39 с, 160,38 с, 160,27 с,155,17 с, 152,71 с, 105,14 с, 105,10 с, 92,78 с, 91,64 с, 61,55 к, 61,46 к, 43,97 т, 40,49 т, 37,88 т,35,60 т, 26,82 к, 26,82 к, 26,76 к, 26,76 к, 25,87 д, 25,54 д, 22,64 к, 22,64 к, 22,41 к, 22,41 к. Найдено,56,306,984,72. М 1 300 . 142,6. Вычислено,56,187,074,68. Гетероциклизация соединения (3 в) по методике, приведенной в примере 1, приводит с выходом 62 к образованию 6-изо-бутил-1-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-3 пиридинкарбоновой кислоты (4 в) в виде маслообразного вещества. ИК-спектр, см-1 2990,1700 о.с, 1610 с, 1595 о.с, 1495 с. Спектр ЯМР 1, , м.д. 1,01 д (6, 33,6,6 Гц),2,08 м (6, 33), 2,58 д (2, 2,7,2 Гц), 4,09 с (3, 3), 5,97 с (1, 5-),13,21 с (1, ), 14,42 с (1, ). Найдено,52,995,696,28. М 1 242. 11155. Вычислено,54,776,275,81. Декарбоксилирование кислоты (4 в) в соответствии с методикой, описанной в примере 1, дает с выходом 856-изо-бутил-1-метокси-2,4(1,3)-пиридиндион (1 в) в виде кристаллического вещества белого цвета. Т.пл. 155-156 С. ИК-спектр, см-1 2980, 1650 с, 1605 ср,1560 о.с, 1550 о.с. Спектр ЯМР 1, , м.д. 0,95 д (6, 33,6,5 Гц), 2,02 м (1,33), 2,48 д (2, 2,7,0 Гц), 4,00 с (3, 3), 5,85 д (1, 5-,2,5 Гц),6,03 д (1, 3-,2,5 Гц), 11,48 ушир. с (1, ). Спектр ЯМР 13, , м.д. 167,09 с,161,86 с, 148,49 с, 101,95 д, 98,81 д, 64,25 к, 39,63 т, 27,55 д, 22,40 к, 22,40 к. Найдено,60,857,597,22.1 198. 10153. Вычислено,60,907,677,10. Пример 4. Синтез 6-метоксибензил-1-этокси-2,4(1,3)-пиридиндиона (1 г). По методике оксимирования, описанной в примере 1, из соединения (2 г) и этоксиамина с выходом 92 получают 2,2-диметил-5-4-(4-метоксифенил)-3-(этоксиимино)бутаноил-1,3 диоксан-4,6-дион (3 г) в виде маслообразного вещества. ИК-спектр, см-1 2985, 2940, 1740 о.с,1670 с, 1610 ср, 1585 о.с, 1510 о.с, 1420 ср, 1250 о.с. Спектр ЯМР 1, , м.д. (смесь ,изомеров 11) 1,21 т и 1,26 т (3, 32,7,0 Гц), 1,69 с (6, 33), 3,59 с и 3,75 с(2, 26 Н 4), 3,77 с и 3,78 с (3, 3), 3,84 с и 3,96 с (2, 2), 4,11 к и 4,12 к (2,32,7,0 Гц), 6,81 д и 6,83 д (2, 3,5-2-64,8,5 Гц), 7,11 д и 7,14 д (2, 2,62-4,8,5 Гц), 15,24 ушир. с (1, ). Найдено,60,486,283,86. М 1 378. 19237. Вычислено,60,476,143,71. Гетероциклизация соединения (3 г) по методике, приведенной в примере 1, приводит с выходом 57 к образованию 6-(4-метоксибензил)-1-этокси-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидро-3-пиридинкарбоновой кислоты (4 г) в виде кристаллического вещества белого цвета. Т.пл. 122-123 С. ИК-спектр, см-1 2990, 1700 о.с, 1615 с, 1595 о.с, 1500 с. Спектр ЯМР 1, , м.д. 1,39 т (3, 32,7,0 Гц), 3,82 с (3, 3), 4,00 с (2, 264),4,20 к (2, 32,7,0 Гц), 5,79 д (1, ), 6,91 д (2, 3,5-2-64,8,7 Гц), 7,15 д 15819 1 2012.04.30 114,55 д, 101,31 д, 96,94 с, 73,31 т, 55,34 к, 36,03 т, 13,12 к. Найдено,60,275,294,56. М 1 320 . 16176. Вычислено,60,185,374,39. Декарбоксилирование кислоты (4 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 1, при использовании диглима в качестве растворителя дает с выходом 806-метоксибензил-1-этокси-2,4(1,3)-пиридиндион (1 г) в виде кристаллического вещества белого цвета. Т.пл. 224-225 С (с обугливанием). ИК-спектр, см-1 2985, 1650 ср, 1615 ср,1545 о.с, 1515 с, 1250 о.с. Спектр ЯМР 1 Н, , м.д. (-6) 1,42 т (3, 32,7,0 Гц),3,75 с (3, 3), 3,89 с (2, 264), 4,08 к (2, 32,7,0 Гц), 5,47 д (1, 3-, 3,0 Гц), 5,58 с (1, 5-,3,0 Гц), 6,89 д (2, 3,5-2-64,8,6 Гц), 7,19 д (2, 2,62-64,8,6 Гц), 10,48 с (1, ). Спектр ЯМР 13, , м.д. 164,96 с, 159,63 с, 158,12 с,149,11 с, 130,09 д, 130,09 д, 128,18 с, 113,81 д, 113,81 д, 98,60 д, 97,67 д, 70,98 т, 54,91 к,35,01 т, 12,91 к. Найдено,65,576,094,96. М 1 276. 15174. Вычислено,65,446,225,09. Пример 5. Синтез 1-(бензилокси)-6-неопентил-2,4(1,3)-пиридиндиона (1 д). По методике оксимирования, описанной в примере 1, из соединения (2 д) и бензилоксиамина с выходом 90 получают 5-3-(бензил-окси)имино-5,5-диметилгексаноил-2,2-диметил 1,3-диоксан-4,6-дион (3 д) в виде маслообразного вещества. ИК-спектр, см-1 2985, 2960,1740 о.с, 1670 с, 1610, 1565 о.с, 1530 с, 1250 о.с. Спектр ЯМР 1, , м.д. (смесь диастереомеров 31) 0,99 с и 1,01 с (9, (С 3)3), 1,55 с и 1,68 с (6, 33), 2,25 с и 2,42 с(2, 2(3)3), 3,96 с и 4,08 с (2, 2, 4,98 с и 5,03 с (2, 2), 7,24-7,35 м (5,65), 15,30 ушир. с (1, ). Найдено,64,926,983,67. М 1 390. 21276. Вычислено,64,776,993,60. Гетероциклизация соединения (3 д) по методике, приведенной в примере 1, приводит с выходом 61 к образованию 1-(бензилокси)-6-неопентил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро 3-пиридинкарбоновой кислоты (4 д) в виде кристаллического вещества белого цвета. Т.пл. 151-153 С. ИК-спектр, см-1 3090, 2965, 2910, 1695 с, 1680 с, 1620 с, 1590 о.с. Спектр ЯМР 1, , м.д. 0,94 с (9, (3)3), 2,50 с (2, 2(3)3), 5,22 с (2, 2), 5,91 с (1,), 7,41-7,47 м (5, 65), 13,22 с (1, ), 14,58 с (1, ). Спектр ЯМР 13 м.д. 172,17 с, 171,15 с, 162,19 с, 155,05 с, 153,39 с, 132,84 д, 129,87 д, 129,87 д, 128,96 д,128,96 д, 102,28 д, 97,14 д, 78,85 т, 43,64 т, 33,54 с, 29,67 к, 29,67 к, 29,67 к. Найдено,65,476,494,36. М 1 332. 18215. Вычислено,65,246,394,23. Декарбоксилирование кислоты (4 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 1, дает с выходом 831-(бензилокси)-6-неопентил-2,4(1,3)-пиридиндион (1 д) в виде кристаллического вещества желтоватого цвета. Т.пл. 156-158 С. ИК-спектр, см-1 3070,3035, 2960, 1645 о.с, 1600, 1565 о.с, 1550 о.с, 1255 с. Спектр ЯМР 1, , м.д. 0,88 с (9,(3)3), 2,42 с (2, 2(3)3), 5,16 с (2, О 2), 5,83 д (1, 3-,2,0 Гц), 6,18 д Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 7