Способ диагностики активности эпилептического процесса

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ АКТИВНОСТИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА(71) Заявители Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр психического здоровья(72) Авторы Докукина Татьяна Васильевна Мисюк Николай Николаевич Козмидиади Анатолий Олегович Гелда Анатолий Петрович Хлебоказов Федор Петрович Докукина Виктория Викторовна Мензер Марина Федоровна(73) Патентообладатели Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр психического здоровья(57) Способ диагностики активности эпилептического процесса у больного, заключающийся в том, что проводят электроэнцефалографию и при выявлении, по меньшей мере,одного из признаков, выбранных из группы, включающей феномен фокусирования бетаактивности, инверсию частотно-пространственной структуры альфа-ритма, снижение значений средней и пиковой частоты затылочного альфа-ритма ниже допустимых и увеличение значения медленной активности по индексу в области лобных и центральных отведений выше допустимого, диагностируют активную фазу болезни, а при отсутствии указанных признаков - ремиссию. Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, психиатрии и функциональной диагностике, и может быть использовано для повышения диагностической эффективности электроэнцефалографии (ЭЭГ) при определении активности эпилептического процесса. Современная неврология формулирует положение об эпилептическом процессе как клинико-морфологическом понятии, при котором эпилептиформные нарушения сами по себе приводят к прогрессирующему расстройству функций мозга 1. Такая стадия расценивается как активная фаза болезни. Восстановление расстроенных функций и достижение уровня компенсации означают наступление стойкой ремиссии. Как отмечает В.А. Карлов, диагностика этого процесса невозможна без применения современной ЭЭГ 13434 1 2010.08.30 2. Но проблема заключается в том, что рутинная ЭЭГ далеко не всегда отражает уровень эпилептизации головного мозга. При наличии на ЭЭГ пароксизмальной активности приступов нередко не отмечается. И в то же время при ее отсутствии могут наблюдаться судорожные приступы. Это побуждает к поиску дополнительных электроэнцефалографических признаков, позволяющих более адекватно оценивать функциональное состояние головного мозга при эпилепсии. Известен способ диагностики активности эпилептического процесса, заключающийся в том, что регистрируют биоэлектрическую активность коры головного мозга и определяют показатель динамики пароксизмальной активности 3. Дополнительно в период отсутствия припадков проводят психологическое обследование больного, включающее изучение особенностей когнитивных функций, самооценки, эмоционального реагирования, системы отношений. Определяют содержание эндогенного кинуренина в плазме крови. При снижении индекса пароксизмальной активности практически до нулевых значений, положительной динамике и стабильности психологических проявлений, снижении показателей концентрации кинуренина до 87,65,7 мкгдиагностируют стойкую ремиссию эпилепсии. Недостатком известного способа является то, что определение концентрации кинуренина в крови доступно далеко не для всех лабораторий лечебно-профилактических учреждений. А динамика психологических показателей больных эпилепсией не всегда может быть валидным критерием оценки ремиссии, поскольку психоэмоциональные нарушения могут иметь место при эпилепсии, но не обязательно. Более того, нарушения когнитивных функций, самооценки, эмоционального реагирования, системы отношений могут быть свойственны для значительного числа неврологических заболеваний, связанных со снижением функционального состояния центральной нервной системы. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ диагностики эпилепсии, включающий проведение больному электроэнцефалографического мониторинга 4. Обработке подвергают фоновые, свободные от эпилептиформных проявлений фрагменты электроэнцефалограммы. Обработку осуществляют методом фрактального анализа флуктуации мощностиальфа-ритма. Диагностическим параметром служит фрактальный индекс , оцениваемый по Фурье-спектрупроцесса на основании соотношениягде- частота (0,04-4,0 Гц). По мнению разработчиков, способ обеспечивает повышение надежности диагностики эпилепсии и ее предстадии. Недостатком прототипа является его невысокая диагностическая эффективность вследствие того, что осуществление фрактального анализа требует выделения свободных от эпилептиформных проявлений фрагментов ЭЭГ. Для значительного числа ЭЭГ больных эпилепсией такая манипуляция не представляется возможной ввиду доминирования патологической активности в регистрируемом файле. Недостатком способа является также подбор контрольной группы здоровых для отработки диагностических параметров, поскольку авторами из исследования исключались лица с клинически значимыми изменениями на ЭЭГ. Так как такие изменения достаточно часто встречаются у здоровых людей, результаты определения фрактальной размерности в норме могут оказаться совсем другими, что влечет за собой и изменение критериев, отличающих ЭЭГ больного эпилепсией. Задача изобретения заключается в повышении диагностической эффективности способа. Поставленная задача достигается за счет того, что способ диагностики активности эпилептического процесса у больного заключается в том, что проводят электроэнцефалографию и при выявлении, по меньшей мере, одного из признаков, выбранных из группы,включающей феномен фокусирования бета-активности, инверсию частотно-пространственной структуры альфа-ритма, снижение значений средней и пиковой частоты затылочного альфа-ритма ниже допустимых и увеличение значения медленной активности по 13434 1 2010.08.30 индексу в области лобных и центральных отведений выше допустимого, диагностируют активную фазу болезни, а при отсутствии указанных признаков - ремиссию. Заявляемый способ поясняется чертежами, где на фиг. 1 представлена ЭЭГ больного Е. до лечения (пример 1), на фиг. 2 - ЭЭГ больного Е. после лечения (пример 1), на фиг. 3- патологическое фокусирование бета 1- и бета 2-активности, выявленное при анализе ЭЭГ больного Е. (пример 1), на фиг. 4 - отсутствие патологического фокусирования бета 1- и бета 2-активности на ЭЭГ больного Е. после лечения (пример 1), на фиг. 5 - пиковая частота альфа-ритма в области затылочных отведений 9,06 Гц на ЭЭГ больного Е. до лечения(пример 1), на фиг. 6 - частотно пространственная структура альфа-ритма до наступления стойкой ремиссии у больного А. (пример 2), на фиг. 7 - то же после наступления стойкой ремиссии у больного А. (пример 2). Сущность изобретения заключается в следующем. Обследованы 272 пациента, страдающих эпилепсией 182 - в активной фазе болезни и 90 - в состоянии стойкой ремиссии. Из них мужчин было 129, женщин - 143, возраст - 1947 лет. Группы сопоставимы по полу и возрасту. Длительность заболевания колебалась от 4 до 17 лет. Диагнозы устанавливались по МКБ-Х 5. Неврологический статус исследовался по общепринятой схеме. Всем пациентам проводилась компьютерная электроэнцефалография (КЭЭГ), магнито-резонансная или компьютерная томография (МРТ или КТ),фармако-лабораторные исследования. Наблюдение за пациентами продолжалось более 3 лет. Биоэлектрическая активность головного мозга регистрировалась с помощью компьютерного электроэнцефалографа Мицар 201. Применялось 16-канальное монополярное отведение с раздельными ушными электродами. Математическая обработка проводилась в отведении со спаренными ушными электродами. Частота квантования - 250 Гц, фильтр верхних частот - 30 Гц, постоянная времени - 0,1 с. Длина эпохи анализа - 60-120 с. В режиме спектрального анализа исследовались показатели абсолютной и относительной мощности спектра по бета-, альфа-, тета-, дельта-диапазонам, а также пиковая частота альфа-ритма (частота основного пика). В режиме периодометрического анализа исследовались показатели индекса ритмов, средняя частота альфа-ритма и его частотнопространственная структура. Периодометрический анализ проводился двумя способами по соединению вершин и по пересечению нуля. Порог дискриминации составлял 5 мкВ. Анализировались следующие поддиапазоны дельта 1 (0-2 Гц), дельта 2 (2-4 Гц), тета 1 (4-6 Гц),тета 2 (6-8 Гц), альфа (8-13,5 Гц), альфа 1 (8-10 Гц), альфа 2 (10-13,5 Гц), бета 1 (14-22 Гц),бета 2 (22-30 Гц) - на фоновой записи. Полученные данные обработаны статистически с помощью компьютерных программи 6.0. Авторами выявлены патологические ЭЭГ-признаки феномен фокусирования бетаактивности, инверсия частотно-пространственной структуры альфа-ритма, значения средней и пиковой частоты затылочного альфа-ритма, превышение предельно допустимых максимальных значений медленной активности по индексу в области лобных/центральных отведений 6. Последний ЭЭГ-признак впервые выявлен и все перечисленные выше признаки впервые предлагаются для оценки функционального состояния головного мозга больных эпилепсией. Эти признаки объединены нами в единую диагностическую систему, поскольку все они характеризуют функциональное состояние головного мозга. Впервые предложенная система ЭЭГ-признаков применяется для диагностики активности/ремиссии патологического процесса при эпилепсии. Впервые активность/ремиссия эпилепсии электроэнцефалографически оценивается по непароксизмальным признакам. Обследованы 182 больных эпилепсией в активной фазе. Частотно-пространственная структура альфа-ритма в виде инверсии была нарушена в 63 (35 ) случаях. Средняя частота затылочного альфа-ритма была ниже предельно допустимого значения 9,15 Гц в 17 13434 1 2010.08.30 Пиковая частота затылочного альфа-ритма была ниже предельно допустимого значения 9,15 Гц в 58 (32 ) случаях. Фокусирование бета-активности по индексу в бета 1- и бета 2-диапазонах выявлено в 83 (45 ) случаях. Усиление медленной активности по индексу выше пороговых значений, которые составляют для дельта 2 - 30 , для тета 1-ритма - 30 и для тета 2-ритма - 28 в области лобных и центральных отведений, было выявлено в 56 (31 ) случаях. Всего ЭЭГ-признаки снижения функционального состояния головного мозга в количестве от 1 до 6 были выявлены у 149 (82 ) из 182 обследованных с эпилепсией в активной фазе болезни. При симптоматической форме заболевания они имели место в 86 ,при криптогенной - в 79 и при идиопатической - в 69 случаев. Снижение функционального состояния головного мозга при выявлении одного или нескольких патологических ЭЭГ-признаков означает актуальность патологического процесса и может определить фазу болезни (активность/ремиссия), а следовательно, и лечебную тактику, и решение экспертных вопросов. Важное свойство патологических критериев, используемых в предложенном способе диагностики, - их обратимость. При назначении пациенту адекватной терапии и достижении уровня компенсации признаки актуальности органического процесса редуцируются. То есть лечащий врач имеет возможность в динамике наблюдать за эффективностью проводимой терапии не только по клинической картине и наличию/отсутствию пароксизмальной активности на ЭЭГ. Позитивные изменения на ЭЭГ в виде редукции патологических признаков происходят по мере формирования ремиссии у больных эпилепсией. В случае восстановления функционального состояния головного мозга (редукция признаков) невролог получает свидетельство наступления стойкой ремиссии. Это придает особенную ценность заявляемому способу диагностики по непароксизмальным ЭЭГкритериям. Результаты исследования встречаемости непароксизмальных ЭЭГ-критериев оценки функционального состояния головного мозга 90 больных эпилепсией при достижении ими стойкой ремиссии показали полное восстановление функционального состояния головного мозга у 83 пациентов (92 ). В 7 (8 ) случаях сохранялись инверсия альфа-ритма(1 чел.), фокусирование бета-активности по индексу (2 чел.), превышение максимально допустимых значений медленной активности в лобных отделах (3 чел.), снижение пиковой частоты альфа-ритма (1 чел.). Соотношение выявляемых у больных в активной фазе эпилептического процесса и в состоянии ремиссии патологических ЭЭГ-признаков составило 82 8 . Итак, у больных в активной фазе эпилептического процесса непароксизмальные патологические ЭЭГ-признаки встречались в 10 раз чаще, чем в состоянии ремиссии. Это обстоятельство позволяет при оценке состояния ремиссии ориентироваться не только на наличие или отсутствие пароксизмальной активности, но и на непароксизмальные компьютерные критерии. Позитивные изменения в виде редукции патологических ЭЭГ-критериев происходят по мере формирования ремиссии у больных эпилепсией. Таким образом, ЭЭГ-признаки служат диагностическими непароксизмальными критериями оценки функционального состояния головного мозга. Заявляемый способ поясняется следующими примерами. Пример 1. Больной Е., 38 лет, первый приступ тонико-клонических судорог с потерей сознания случился в возрасте 23 лет, через 8 месяцев после черепно-мозговой травмы средней степени тяжести. На фоне приема финлепсина 400 мг/сутки, впоследствии установилась частота приступов - дважды в месяц. При КТ-обследовании были выявлены признаки перенесенного арахно-энцефалита. На фоновой ЭЭГ доминировал нерегулярный, заостренный альфа-ритм с включением значительного количества вспышек острых, билате 4 13434 1 2010.08.30 рально-синхронных альфа-волн (фиг. 1). При компьютерной обработке ЭЭГ были выявлены 2 признака снижения функционального состояния головного мозга выраженное фокусирование бета 1- и бета 2-активности в области центральных и теменных отведений(фиг. 3) и пиковая частота затылочного альфа-ритма была ниже предельно допустимого значения 9,15 Гц (фиг. 5), что указывало на связь симптоматики с развитием диффузных органических изменений в головном мозге и с активностью эпилептического процесса. Назначен курс нейрометаболической терапии (пирацетам, актовегин, кавинтон), проведена коррекция дозы противосудорожного препарата до 600 мг/сутки. Состояние больного улучшилось. Частота приступов уменьшилась до 1 в 3 месяца. ЭЭГ-обследование показало восстановление пространственной структуры бета-активности отмечено исчезновение патологического фокусирования с перемещением максимальных значений индекса бета 1- и бета 2-активности в лобные отделы (фиг. 4). Однако значения пиковой частоты альфаритма в области затылочных отведений составляли 9,12 Гц. Это побудило лечащего врача продолжить церебропротекторную терапию. Были применены сермион, пантогам, циклоферон. Приступы судорог прекратились и не случались в течение всего срока наблюдения (3 года). Запись ЭЭГ показала восстановление пиковой частоты до 9,28 Гц. Признаки эпилептиформной активности регистрировались на фоновой ЭЭГ в виде незначительного числа вспышек высокоамплитудных альфа- и тета-волн билатерально синхронно, но реже и меньшей амплитуды, чем при первичном обследовании (фиг. 2). Повысилась регулярность альфа-ритма. В данном случае пароксизмальная активность еще регистрировалась на ЭЭГ. Но отсутствие судорожных приступов и редукция компьютерных патологических признаков позволили сделать вывод о наступлении ремиссии и приступить к снижению дозы противосудорожного средства. Пример 2. Больной А., 28 лет. Диагноз эпилепсия с большими судорожными приступами. Болен в течение 9 лет. Частота приступов - 1-2 в год. Принимает депакин, 900 мг/сутки. Начало заболевания связывает с нейроинфекцией, что подтверждается результатами КТ-исследования, при котором выявлены изменения, характерные для перенесенного арахноэнцефалита множественные кистоподобные расширения субарахноидальных пространств борозд конвекса размером 812 мм, расширение сильвиевых щелей до 14 мм, признаки внутричерепной гипертензии. На момент обследования отмечает бесприступный период длительностью 14 месяцев. ЭЭГ данного больного соответствует организованному альфа-типу. Пароксизмальная активность отсутствует. По клинике и визуальным особенностям ЭЭГ можно было бы предположить наличие стойкой ремиссии. Однако по данным компьютерной обработки электроэнцефалограммы данного пациента частотнопространственная структура альфа-ритма патологически извращена в виде инверсии (фиг. 6). Выявление инверсии альфа-ритма у данного больного позволяет усомниться в стойкости ремиссии. И действительно, у больного случился судорожный приступ. После увеличения суточной дозы ламиктала до 0,15 визуально ЭЭГ не изменилась, но впервые за все время наблюдений произошла нормализация частотно-пространственной структуры альфа-ритма(фиг. 7). В течение 2 лет припадков не отмечалось. В некоторых случаях редукции патологических признаков удается добиться применением препаратов, направленных на коррекцию иммунного статуса, улучшение обменных процессов и кровообращения в головном мозге. Таким образом, патологические признаки могут служат неспецифическим дополнительным признаком стойкой ремиссии. Источники информации 1. Зенков Л.Р. Нелекарственные методы лечения эпилептических припадков // Неврологический журнал. - 1998. -1. - С. 47-52. 5 13434 1 2010.08.30 2. Карлов В.А. Эпилептическая энцефалопатия // Неврол. и псих. им. Корсакова, 2006 106 2. - С. 4-12. 3. Патент РФ на изобретение 2238029, МПК 61 5/047661 5/16013 3/48,2004. 4. Патент РФ на изобретение 2156607, МПК 61 5/0476, 2000. 5. Международная классификация болезней (10 пересмотр) Клиническое описание и указания по диагностике Пер. на рус. яз./ ВОЗ / Под ред. Ю.Л. Нуллера, СЮ. Циркина. СПб. Оверлайд, 1994. - 300 с. 6. Мисюк Н.Н., Докукина Т.В. Компьютерные ЭЭГ-признаки актуальности органических изменений в головном мозге. Количественная ЭЭГ и нейротерапия. Материалы Всероссийской научн.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 62-63. Фиг. 7 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 7