Способ прогнозирования развития цирроза печени у ребенка с неонатальным гепатитом

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ У РЕБЕНКА С НЕОНАТАЛЬНЫМ ГЕПАТИТОМ(71) Заявитель Государственное учреждение образования Белорусская медицинская академия последипломного образования(72) Авторы Раевнева Татьяна Гертрудовна Ключарева Анна Александровна Оскирко Анна Николаевна Голобородько Николай Владимирович Гриневич Ольга Владимировна(73) Патентообладатель Государственное учреждение образования Белорусская медицинская академия последипломного образования(57) Способ прогнозирования развития цирроза печени у ребенка с неонатальным гепатитом путем выявления признаков, предшествующих развитию цирроза печени, отличающийся тем, что в качестве признаков выявляют увеличение диаметра селезеночной вены,отсутствие нормализации уровня активности аланинаминотрансферазы на фоне лечения в течение 1 месяца, наличие расширенных вен на коже груди и живота, увеличение диаметра воротной вены, отсутствие нормализации уровня активности гамма-глутаминтранспептидазы на фоне лечения в течение 1 месяца и увеличение уровня активности гаммаглутаминтранспептидазы и при наличии трех и более признаков риск развития цирроза печени в возрасте до 3 лет считают высоким, а при наличии менее трех признаков - низким. Способ относится к области медицины, к педиатрии. Существуют прогностические таблицы для определения риска акушерской и гинекологической патологии 1. Вместе с тем, не известно о применении математических методов моделирования и прогностических таблиц для прогнозирования формирования цирроза печени у детей. Задачей заявляемого изобретения является раннее (в дебюте заболевания) выявление среди детей с неонатальным гепатитом пациентов с высоким риском развития цирроза печени в возрасте до трех лет. 9521 1 2007.08.30 Поставленная задача решается следующим образом. Предложен способ прогнозирования развития цирроза печени у ребенка с неонатальным гепатитом путем выявления признаков, предшествующих развитию цирроза печени, в качестве признаков выявляют увеличение диаметра селезеночной вены, отсутствие нормализации уровня активности аланинаминотрансферазы на фоне лечения в течение 1 месяца, наличие расширенных вен на коже груди и живота, увеличение диаметра воротной вены, отсутствие нормализации уровня гамма-глутаминтранспептидазы на фоне лечения в течение 1 месяца и увеличение уровня гамма-глутаминтранспептидазы и при наличии трех и более признаков риск развития цирроза печени в возрасте до 3 лет считают высоким, при наличии менее трех признаков - низким. На основании собственных исследований заявителем выявлены признаки, предшествующие формированию цирроза печени у детей с неонатальными гепатитами в возрасте до трех лет, установлена их положительная и отрицательная предсказующая ценность,предложены определение прогнозирующего коэффициента и шкала оценки его значений,проведена последующая оценка чувствительности и специфичности разработанного способа в проспективном исследовании. Проведено установление признаков, предшествующих формированию цирроза печени у детей с неонатальными гепатитами в возрасте до трех лет, и установлена их корреляция с фактом формирования цирроза печени. Проанализированы результаты наблюдения за 92 детьми с неонатальными гепатитами на момент их выявления. Исследуемую группу составили пациенты с неонатальными гепатитами, у которых при дальнейшем наблюдении в сроки от 6 месяцев до 3 лет сформировался цирроз печени (20). Группу сравнения составили дети с неонатальными гепатитами, у которых в сроки от 1 года до 3 лет гепатит не прогрессировал и не привел к формированию цирроза печени (72). Частота некоторых клинических, лабораторных и инструментальных данных в группах детей с неонатальными гепатитами представлена в табл. 1. Достоверно чаще в исследуемой группе отмечены все клинические признаки, отражающие хронизацию процесса и снижение функции печени (капиллярит, расширенные вены на коже груди или живота, повышенная кровоточивость, желтуха), некоторые биохимические признаки (повышение аланинаминотрансферазы, нормализация исходно высокого уровня аланинаминотрансферазы на фоне лечения в течение 1 месяца, стойкое повышение аланинаминотрансферазы в 3-4 раза, стойкое повышение аланинаминотрансферазы в 5-10 раз, нарастание стойко повышенного уровня аланинаминотрансферазы, повышение тимоловой пробы, повышение гамма-глутаминтранспептидазы, нормализация гамма-глутаминтранспептидазы на фоне лечения в течение 1 месяца, стойкое повышение гамма-глутаминтранспептидазы в 5-10 раз), некоторые изменения, выявленные при ультразвуковом исследовании (увеличение правой доли печени, увеличение длины селезенки,увеличение диаметра воротной вены, увеличение диаметра селезеночной вены). Выполнен корреляционный анализ между наличием некоторых клинических, лабораторных и инструментальных признаков (достоверно различающихся в группах детей с неонатальными гепатитами) с одной стороны и фактом формирования цирроза печени в возрасте до трех лет (выявленным при последующем наблюдении за детьми с неонатальными гепатитами) с другой стороны 2. Результаты корреляционного анализа некоторых клинических, лабораторных и инструментальных признаков и факта формирования цирроза печени у детей с неонатальными гепатитами в возрасте до трех лет приведены в табл. 2. 9521 1 2007.08.30 Таблица 1 Частота некоторых клинических, лабораторных и инструментальных данных в группах детей с неонатальными гепатитами Исследуемая группа Абс. Объективные клинические данные Капиллярит 5 из 20 25 Расширенные вены на коже груди или живота 16 из 20 80 Повышенная кровоточивость 5 из 20 25 Желтуха 11 из 20 55 Показатели общего анализа крови, коагулограммы и иммунограммы Снижение уровня гемоглобина 8 из 19 42 Снижение уровня тромбоцитов 14 из 18 77 Снижение протромбинового индекса 3 из 17 17 Удлинение времени свертывания по Ли Уайту 3 из 13 23 Укорочение времени свертывания по Ли Уайту 3 из 13 23 Повышение иммуноглобулина А 4 из 14 28 Повышение иммуноглобулина 1 из 14 7 Биохимические показатели Повышение общего билирубина 16 из 20 80 Повышение АЛТ 20 из 20 100 Нормализация АЛТ на фоне лечения в течение 3 из 19 16 1 месяца Стойкое повышение АЛТ в 3-4 раза 8 из 19 42 Стойкое повышение АЛТ в 5-10 раз 4 из 19 21 Нарастание стойко повышенного АЛТ 4 из 19 21 Повышение тимоловой пробы 8 из 19 42 Повышение щелочной фосфатазы 15 из 15 100 Повышение ГГТП 15 из 16 93 Нормализация ГГТП на фоне лечения в течение 5 из 16 31 1 месяца Стойкое повышение ГГТП в 3-4 раза 3 из 16 18 Стойкое повышение ГГТП в 5-10 раз 6 из 16 37 Нарастание стойко повышенного ГГТП 2 из 16 12 Альбумин более 50 г/л 0 из 17 0 Альбумин от 30 до 50 г/л 14 из 17 82 Альбумин менее 30 г/л 3 из 17 18 Изменения, выявленные при ультразвуковом исследовании Увеличение правой доли печени 18 из 20 90 Увеличение диаметра воротной вены 17 из 20 85 Увеличение длины селезенки 17 из 20 85 Увеличение диаметра селезеночной вены 16 из 19 84 р 0,05 - вероятность ошибки. Сокращения в табл. 1 АЛТ - аланинаминотрансфераза,ГГТП - гамма-глутаминтранспептидаза. 3 9521 1 2007.08.30 Таблица 2 Результаты корреляционного анализа некоторых клинических, лабораторных и инструментальных признаков и факта формирования цирроза печени у детей с неонатальными гепатитами в возрасте до трех лет Признак Капиллярит Расширенные вены на коже груди или живота Повышенная кровоточивость Желтуха Повышение билирубина Повышение аланинаминотрансферазы Отсутствие нормализации аланинаминотрансферазы на фоне лечения в течение 1 месяца Повышение тимоловой пробы Повышение гамма-глутаминтранспептидазы Отсутствие нормализации гамма-глутаминтранспептидазы на фоне лечения в течение 1 месяца Увеличение правой доли печени Увеличение диаметра воротной вены Увеличение длины селезенки Увеличение диаметра селезеночной вены Значение коэффициента корреляции Спирмена, р 0,05 0,29 0,61 0,40 0,39 0,22 0,31 0,63 0,34 0,51 0,51 0,26 0,52 0,41 0,71 Сильно выраженная корреляция (коэффициент корреляции Спирмена 0,50) получена со следующими признаками неонатального гепатита расширенные вены на коже груди и живота, отсутствие нормализации АЛТ на фоне лечения, повышение гамма-глутаминтранспептидазы, отсутствие нормализации гамма-глутаминтранспептидазы на фоне лечения в течение 1 месяца, увеличение диаметра воротной вены, увеличение диаметра селезеночной вены. Таким образом, по данным сравнительного и корреляционного анализа выявлены признаки, которые могут быть предикторами трансформации неонатального гепатита в цирроз печени. На основании полученных данных при проспективном исследовании установлено, что при наличии трех и более из шести признаков в дебюте неонатального гепатита, установленных при корреляционном анализе (коэффициент корреляции Спирмена 0,50, р 0,05),у двадцати детей к трехлетнему возрасту сформировался цирроз печени. Таким образом, выявлены предикторы формирования цирроза печени у детей с неонатальными гепатитами расширенные вены на коже груди и живота, отсутствие нормализации АЛТ на фоне лечения в течение 1 месяца, повышение гамма-глутаминтранспептидазы, отсутствие нормализации гамма-глутаминтранспептидазы на фоне лечения в течение 1 месяца, увеличение диаметра воротной вены, увеличение диаметра селезеночной вены. С помощью разработанного способа протестированы все 92 ребенка с неонатальными гепатитами в момент их выявления. Проведена оценка достоверности сформированного прогноза, сопоставлены полученные в момент выявления неонатального гепатита рассчитанные заявляемым способом прогнозные данные о развитии цирроза печени и реальная клиническая ситуация, развившаяся у детей к трехлетнему возрасту. 9521 1 2007.08.30 Таблица 3 Соответствие рассчитанного прогноза клинической ситуации при последующем наблюдении Соответствие рассчитанного прогноза Группы пациентов при послеКоличество клинической ситуации вдующем наблюдении пациентов,Соответствие Несоответствие Дети с развившимся циррозом печени в исходе неонатального 20 15 5 гепатита Дети, у которых не развился цирроз печени в исходе неона 72 67 6 тального гепатита В табл. 3 приведены данные о соответствии рассчитанного с помощью разработанного способа прогноза клинической ситуации при последующем наблюдении. На основании данных, приведенных в табл. 3, определена чувствительность (75 ) и специфичность (91 ) разработанного способа для прогнозирования цирроза печени. Пример использования предложенного способа 1. Мальчик З., 05.06.94 г. рождения. Болен с 3-недельного возраста. Обследован в возрасте 3 месяцев (ЛПУ ГДИКБ, история болезни 6315 от 23.08.94 г.) с оценкой риска формирования цирроза печени. При обследовании отмечена желтуха. Уровень аланинаминотрансферазы отмечен от 240 до 120 ИЕ/л (при норме до 42 ИЕ/л), гамма-глутаминтранспептидазы, от 118 до 152 ИЕ/л(при норме до 42 ИЕ/л), уровень тимоловой пробы 2,2 единицы (при норме от 1 до 4 единиц). При ультразвуковом исследовании отмечено увеличение правой доли печени 99 мм(при норме до 65 мм), увеличение диаметра воротной вены 5,9 мм (при норме до 3,5 мм),увеличение селезенки 80 мм (при норме 50 мм), увеличение селезеночной вены 9 мм (при норме до 2,5 мм). Определен высокий риск формирования цирроза печени отсутствие нормализации аланинаминотрансферазы в течение 1 месяца, отсутствие нормализации гамма-глутаминтранспептидазы, расширение воротной вены, увеличение диаметра селезеночной вены. В дебюте неонатального гепатита у ребенка определено 4 признака из шести, установленных как предикторы формирования цирроза печени. При последующей госпитализации в возрасте 3 лет (ЛПУ ГДИКБ, история болезни 8805 от 1997 г.) выполнена пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптата. Заключение сформированный цирроз печени. В данном клиническом примере сделанный в возрасте 3 месяца прогноз подтвержден формированием цирроза печени, установленным в 3-летнем возрасте. Пример использования предложенного способа 2. Мальчик Е., 16.05.02 г. рождения. На 2-й неделе жизни отмечена желтуха. Обследован в возрасте 1 месяца (ЛПУ ГДИКБ, история болезни 6694 от 12.06.02 г.) с оценкой риска формирования цирроза печени. У ребенка не наблюдалось капиллярита, расширенных вен на коже груди и живота,повышенной кровоточивости. Констатировано повышение аланинаминотрансферазы до 105 с последующим снижением до 57 ИЕ/л (при норме до 42 ИЕ/л), гамма-глутаминтранспептидаза 135 ИЕ/л с последующей нормализацией (22 ИЕ/л) в течение месяца, нормальный уровень тимоловой пробы (4 единицы). При ультразвуковом исследовании выявлено увеличение правой доли печени до 79 мм (при норме до 60 мм), нормальный размер воротной вены 3 мм (при норме до 3,5 мм), нормальный размер селезенки 50 мм(при норме до 50 мм), нормальный размер селезеночной вены 2 мм (при норме до 2,5 мм). 5 9521 1 2007.08.30 Определен низкий риск формирования цирроза печени у ребенка отсутствовали установленные предикторы формирования цирроза печени на фоне клинической картины неонатального гепатита. При последующем наблюдении в течение 1 года у ребенка констатированы нормальные биохимические показатели крови, отсутствие жалоб, нормализация размеров печени. Ребенок выздоровел. В данном клиническом примере у ребенка в возрасте 2 месяцев при тестировании определен низкий риск развития цирроза, что и подтверждено при дальнейшем наблюдении(выздоровление). Заявляемый способ прогнозирования формирования цирроза печени у детей с неонатальными гепатитами в возрасте до трех лет обладает следующими преимуществами 1. Прост в применении и может широко применяться практически в любом лечебнопрофилактическом учреждении, поскольку не требует проведения сложных лабораторноинструментальных исследований. 2. Позволяет проводить раннее (уже в дебюте заболевания) выявление среди детей с неонатальным гепатитом пациентов с высоким риском развития цирроза печени. 3. Имеет высокую чувствительность (75 ) и специфичность (91 ). Источники информации 1. Формирование групп женщин с повышенным риском акушерской и гинекологической патологии методом математического моделирования Методические рекомендации / Разраб. Г.И. Герасимович. Мин. гос. Мед. ин-т. - Мн., 1989. - С. 30. 2. Гублер Вычислительные методы анализа и распознавания патологического процесса. - Ленинград, 1978. - С. 142-150. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6