Способ получения амидов 3,3-диарилакриловой кислоты

07 231/12, 07 233/11, 01 37/18 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ 3,3-ДИАРИЛАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ(71) Заявитель ШЕЛЛ ИНТЕРНЭШНЛ РИСЕРЧ МААТСХАППИЙ Б.В.(73) Патентообладатель ШЕЛЛ ИНТЕРНЭШНЛ РИСЕРЧ МААТСХАППИЙ Б.В.(57) 1. Способ получения амидов 3,3-диарилакриловой кислоты общей формулы где А - 3,4-диметоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3 метил-4-метилфенил, 3-этил-4-метоксифенил, 3-пропил-4-метоксифенил, 3,4-диметилфенил, 3-амино-4 метоксифенил, 3,5-дихлор-4-аминофенил или 3-метокси-4-метилфенил В - 4-хлорфенил или 4-(4-хлорфенокси)фенил- морфолиногруппа,путем конденсации соединения общей формулы где А и В имеют указанные выше значения,с соединением общей формулы гдеимеет указанное выше значение,в растворителе в присутствии гидроокиси щелочного металла, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют насыщенные углеводороды, циклические насыщенные углеводороды или их смесь. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что насыщенный углеводород или циклический насыщенный углеводород содержит 5-16 атомов углерода. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что насыщенный углеводород или циклический насыщенный углеводород содержит 6-12 атомов углерода. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что насыщенный углеводород или циклический насыщенный углеводород содержит 7-8 атомов углерода. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что насыщенный углеводород представляет собой н-гептан или н-октан. 3736 1 6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что гидроокись щелочного металла представляет собой гидроокись натрия или калия. 7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что вода из реакционной смеси удаляется азеотропно. 8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что в реакционную смесь добавляют ароматическое соединение. 9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что конденсацию проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Изобретение относится к новому способу получения амидов 3,3-диарилакриловой кислоты общей формулы где А - 3,4-диметоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3 метил-4-метилфенил, 3-этил-4-метоксифенил, 3-пропил-4-метоксифенил, 3,4-диметилфенил, 3-амино-4 метоксифенил, 3,5-дихлор-4-аминофенил или 3-метокси-4-метилфенил В - 4-хлорфенил или 4-(4-хлорфенокси)фенилморфолиногруппа. Соединения формулыявляются фунгицидно-активными и, в частности, полезными в борьбе с фитопатогенными грибами, особенно с плазмопарой, живущей на винограднике ( ), и возбудителями заболевания фитофторой ( ). В этом отношении наиболее предпочтительными соединениями формулыявляются те соединения, в которых А представляет 3,4-диметоксифенил, 3-этокси-4 метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-метил-4-метоксифенил, 3-этил-4 метоксифенил, 3-пропил-4-метоксифенил, 3,4-диметилфенил, 3-амино-4-метоксифенил, 3,5-дихлор-4 аминофенил или 3-метокси-4-метилфенилгруппу и, из них, наиболее предпочтительно, 3,4-диметоксифенил,и В представляет 4-хлорфенил или 4-(4-хлорфенокси)фенил. Предпочтительно, чтобыпредставлял морфолиногруппу. Особенно предпочтительными соединениями общей формулыявляются морфолид (3-(4 хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты и морфолид 3-4-(4-хлорфенокси)фенил-3-(3,4 диметоксифенил) акриловой кислоты. Соединения общей формулы , равно как способы их получения, описаны в Европейских патентных заявках ЕР 120 321 и ЕР 219 756. Наиболее эффективный способ получения соединений общей формулыраскрыт в Европейской патентной заявке ЕР 294 907. В этой заявке описана конденсация замещенного бензофенона и соответствующего ацетамида в присутствии сильного основания, такого как трет-бутилат калия, гидроокись или карбонат щелочного металла, трет-бутиллития. Однако эти способы позволяют получить целевой продукт с выходом менее 50 из-за разложения исходных материалов и/или конечного продукта под действием основания. Кроме того, иногда образуются промежуточные продукты, подвергающиеся превращению на второй стадии. Европейская патентная заявка ЕР 329 256 показывает, что выход в приведенной выше реакции конденсации значительно улучшается при использовании в качестве основания третичного алкоголята натрия. Такие алкоголяты легко взаимодействуют с водой, образующейся в процессе реакции, давая соответствующий спирт и гидроокись натрия. Эта гидроокись, вместе со спиртом, в свою очередь расщепляет чувствительные к основаниям реагенты, особенно ацетамид, или желаемый продукт, часто в значительной степени,и снижает таким образом выход. Чтобы избежать это, используют значительный избыток, обычно 3-х кратный или даже больший, реагирующего ацетамида. Однако использование дорогостоящего третичного алкоголята натрия, который получают взаимодействием натрия или гидрида натрия и третичного спирта, в относительно опасной реакции, и использование больших количеств ацетамида, все же оставляют возможность дальнейшего усовершенствования реакции. В Европейской патентной заявке ЕР 343 743 предложено подавлять реакцию расщепления ацетамидных соединений путем добавления к реакционной смеси моноалкил карбоната щелочного металла, что сни 2 3736 1 жает таким образом необходимость использования в избытке ацетамидного реагента только до небольшого избытка и увеличивает чистоту продукта почти до 100 . Однако существует необходимость усовершенствования синтеза соединений общей формулы , поскольку основание, используемое в способе согласно Европейской патентной заявке ЕР 343 743, является дорогостоящим в плане обеспечения безопасности измерений, производимых во время получения третичных спиртов, кроме того, добавляемый моноалкил карбонат щелочного металла увеличивает стоимость реакции. Задачей настоящей заявки является получение соединений формулыс высоким выходом и высокой степенью чистоты. Поставленная задача решается настоящим способом, который включает конденсацию соединения общей формулы где А и В имеют указанные выше значения,с соединением общей формулы гдеимеет указанное выше значение,в растворителе в присутствии гидроокиси щелочного металла, отличающимся тем, что в качестве растворителя используют насыщенные углеводороды, циклические насыщенные углеводороды или их смесь. Использование коммерчески доступной гидроокиси натрия позволяет избежать возможный риск при приготовлении упомянутых выше третичных алкоголятов щелочного металла. Подходящими углеводородами и циклическими углеводородами для способа данного изобретения являются углеводороды или циклические углеводороды, содержащие от 5 до 16 атомов углерода, особенно углеводороды или циклические углеводороды, содержащие от 6 до 12 углеродных атомов или их смеси. Предпочтительно, углеводород или циклический углеводород содержит от 7 до 8 углеродных атомов, и наиболее предпочтительно углеводород является н-гептаном или н-октаном. Подходящими углеводородами являются также углеводородные фракции перегонки с определенными пределами температуры кипения. Подходящим циклическим углеводородом является циклогексан. Способ по изобретению удобно осуществлять в присутствии гидроокиси натрия или калия, предпочтительно гидроокиси натрия. Гидроокись щелочного металла удобно использовать в виде порошка. Можно также исходить из водного раствора гидроокиси натрия совместно с органическим растворителем, дающим азеотроп с водой, из этого водного раствора вода удаляется в виде азеотропа. Подходящим является количество гидроокиси щелочного металла в пределах от 0,1 до 3 эквивалентов в расчете на исходный бензофенон,предпочтительно между 0,7 и 1,8 эквивалентами. Способ, согласно данному изобретению, удобно выполнять при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Предпочтительно, реакционная температура находится между 80 С и 160 С, наиболее предпочтительно между 100 С и 150 С. Реакционное время обычно составляет 1-48 часов,в зависимости от температуры реакции. Согласно данному изобретению количество ацетамида в реакции составляет между 1 и 6 эквивалентами в расчете на исходное бензофеноновое соединение, предпочтительно между 1,5 и 5, наиболее желательно между 2,0 и 4. Подходящий объем растворителя находится между одной четвертой от объема исходных продуктов до 100-кратного объема исходных продуктов, хотя большее или меньшее количество также возможно. В предпочтительном варианте выполнения способа вода, которая образуется во время реакции, удаляется из реакционной смеси в виде азеотропа. В случае очень высокой температуры кипения углеводородов или циклических углеводородов вода может быть удалена проведением реакции при пониженном давлении. В тех случаях, когда выгодно получать раствор конечного продукта в ароматическом соединении (для дальнейшей обработки и/или переработки), желательно добавлять определенное количество этого ароматического соединения к реакционной смеси. Перегонка углеводорода или циклического углеводорода дает целевой продукт в ароматическом соединении. Поэтому другой аспект способа по изобретению составляет добавление ароматического соединения к реакционной смеси соответственно до 60 об./об. в отношении объема углеводородного растворителя, желательно до 40 об./об., наиболее предпочтительно до 20 об./об. Подходящими ароматическими соединениями являются толуол, ксилол, мезитилен и их смеси, являющиеся коммерчески доступными смесями ароматических соединений. Соединения формулыи формулыявляются либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений по известным методикам. 3 3736 1 Способ данного изобретения иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают ее объем. Пример 1 Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4 диметоксифенил)-акриловой кислоты 4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (27,67 г 0,1 моля), ацетилморфолид (38,75 г 0,3 моля) и гидроокись натрия (4,00 г 0,1 моля) в н-октане (80 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов. В дальнейшем часть растворителя (65 мл) удаляют перегонкой, добавляют толуол (160 мл), смесь нагревают до 80 С и образующийся раствор дважды промывают водой (100 мл каждая порция). Органический слой отделяют, высушивают и дополняют до 500 мл. Содержание морфолида 3(4-хлорофенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты в неочищенном продукте определено аналитически и составляет 12,77 г. Дополнительно, найдено содержание исходного материала (кетона) (16,92 г 61,3 ). Выход 85 названного в заглавии соединения (в расчете на превращенный материал). Пример 2 Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4 диметоксифенил)-акриловой кислоты 4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (27,67 г 0,1 моля), ацетилморфолид (38,75 г 0,3 моля) и гидроокись натрия (4,00 г 0,1 моля) в смеси н-октана (40 мл) и мезитилена (40 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов. Конденсат, полученный при нагревании до кипения,пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4 А 10 г). В дальнейшем часть растворителя (20 мл) удаляют на роторном испарителе, оставшуюся смесь разбавляют до 100 мл толуолом, нагревают до 80 С и дважды промывают водой (100 мл каждая порция). Органический слой отделяют и высушивают путем азеотропной перегонки части растворителя (50 мл) на роторном испарителе. Медленно добавляют при перемешивании петролейный эфир (100 мл т.кип. 58-63 С) и смесь перемешивают еще один час при комнатной температуре. Кристаллы собирают вакуумной фильтрацией, промывают смесью толуол/петролейный эфир (13 100 мл) и высушивают. Выход 28,2 г (72,7 ). Чистота 98,4 . Т.пл. 128-147 С. Маточный раствор содержит дополнительно 2,31 г соединения, таким образом, общий выход очищенного соединения составляет 77,5 . Пример 3 Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4 диметоксифенил)-акриловой кислоты 4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (27,67 г 0,1 моля), ацетилморфолид (38,75 г 0,3 моля) и гидроокись натрия (4,00 г 0,1 моля) в н-октане нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 10 часов. Конденсат, полученный при нагревании до кипения, пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4 А, 10 г могут быть заменены смесью безводного сульфата натрия и морского песка). В дальнейшем н-октан (30 мл) отгоняют и добавляют толуол (150 мл). Смесь нагревают до 80 С и дважды экстрагируют водой (100 мл каждая порция). Органический слой отделяют и высушивают азеотропной перегонкой части растворителя (70 мл). Раствор поддерживают при 40 С и добавляют в течение 15 мин при перемешивании петролейный эфир (100 мл т.кип. 58-63 С), смесь охлаждают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают еще один час. Кристаллы собирают фильтрацией при пониженном давлении, промывают смесью толуол/петролейный эфир (13 100 мл) и высушивают. Выход 30,35 г (78,2 ). Чистота 100 . Т.пл. 137-154 С. Маточный раствор дополнительно содержит 1,35 г соединения, таким образом,общий выход очищенного соединения составляет 81,7 от теоретического. Пример 4 Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4 диметоксифенил)-акриловой кислоты 4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (276,7 г 1 моль), -ацетилморфолин (387,6 г 3 моля) и порошкообразную гидроокись натрия (40,0 г 1 моль) в н-октане (600 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов при внутренней температуре ректификационной колонки 127 С. Конденсат, полученный при нагревании до кипения, (3 л/ч) пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4 А, 150 г). В дальнейшем н-октан (450 мл) отгоняют и добавляют толуол (1 л). Смесь нагревают до 80 С и однократно экстрагируют 500 мл воды и дважды 250 мл воды. Органический слой отделяют и высушивают азеотропной перегонкой части растворителя (125 мл) при пониженном давлении. По охлаждении до комнатной температуры уже начинается кристаллизация. Продолжая перемешивание, добавляют в течение 30 минут 750 мл петролейного эфира (т.кип. 58-63 С). После выдерживания в течение ночи кристаллы собирают фильтрацией при пониженном давлении, промывают смесью толуол/петролейный эфир (13 400 мл) и высушивают. Выход 268 г (69,1 ). Т.пл. 140-152 С. Продукт имеет 98,1 чистоты и содержит 0,9 исходного кетона. Маточный раствор содержит дополнительно 25,2 г названного в заглавии соединения и 42,2 г исходного кетона. Промывные воды содержат 207 г-1,6 моля ацетилморфолина. Пример 5 Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты 4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (6,92 г 25 ммолей), ацетилморфолид (11,3 г 87,5 ммолей) и гидроокись натрия (1,65 г 25 ммолей чистота (85 ) в циклогексане (40 мл) нагревают до кипения с обратным 4 3736 1 холодильником при перемешивании в течение 24 часов. Конденсат, полученный при нагревании до температуры кипения, пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4 А 10 г). Циклогексан удаляют, используя роторный испаритель, добавляют толуол (50 мл), смесь нагревают до 80 С и экстрагируют водой (40 мл каждая порция) дважды. Органический слой отделяют и высушивают азеотропной перегонкой части растворителя (27 мл) на роторном испарителе. Медленно добавляют петролейный эфир (40 мл т.кип. 58-63 С), после чего кристаллизуется морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты. Через 1 час осадок собирают фильтрацией при пониженном давлении, промывают смесью толуол/петролейный эфир (13 20 мл) и высушивают. Выход 7,6 г (78,48 от теоретич.). Чистота 97,2 . Т.пл. 139-157 С. Маточный раствор содержит дополнительно 0,25 г соединения, таким образом, общий выход чистого соединения составляет 78,5 от теоретического. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.