Способ купирования болевого синдрома коленного сустава при ревматоидном артрите

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КУПИРОВАНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА КОЛЕННОГО СУСТАВА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт механики металлополимерных систем имени В.А.Белого Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Чернякова Юлия Михайловна Пинчук Леонид Семенович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт механики металлополимерных систем имени В.А.Белого Национальной академии наук Беларуси(57) Способ купирования болевого синдрома коленного сустава при ревматоидном артрите, отличающийся тем, что в полость коленного сустава с интервалом в 7-10 суток делают три инъекции сыворотки аутокрови, полученной через 1 час после перорального приема 150 мг препарата, содержащего диклофенак натрия и пентоксифиллин в соотношении 12, причем объем первой инъекции составляет 1-2 мл, второй и третьей - по 2-3 мл. Изобретение соответствует области лечения заболеваний суставов с помощью лекарственных препаратов, содержащих генетический материал, который включен в клетки живого организма. Ревматоидный артрит (РА) является распространенным (им страдает 1 населения Земли) хроническим системным воспалительным заболеванием, вызывающим повреждение суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита. Болезнь может начинаться в любом возрасте, однако наиболее часто она затрагивает людей трудоспособного возраста. Лечение РА преследует две основные цели 1) уменьшение боли, клинических признаков воспаления, улучшение и восстановление нарушенных функций суставов 2) замедление и (в идеале) прекращение воспалительного процесса, интенсивность которого определяет развитие деструктивных изменений в суставах. Основными лекарственными средствами (ЛС) для терапии РА являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикостероидные гормоны (ГКС). Типичный представитель НПВС диклофенак 1, многочисленные торговые марки которого выпускают десятки фармацевтических фирм мира. Введенные перорально, внутримышечно или внутривенно, эти ЛС,прежде чем попасть в сустав, проходят метаболический путь через желудочно-кишечный тракт, кровь, печень, почки, депонируясь в тканях организма. Проникновение ЛС из кро 16051 1 2012.06.30 вяного русла в суставы затруднено при РА воспалительными, спаечными и дегенеративными изменениями соединительной ткани. В полость сустава попадает лишь небольшая часть введенных в организм ЛС. Это обусловливает побочные эффекты (гастропатия, поражения центральной нервной системы, кроветворения, почек и печени, аллергические реакции), которые усиливаются при длительном применении НПВС и ГКС 2. Более 30 лет в медицинской практике применяют ЛС с торговым названием Пентоксифиллин, входящее в фармакотерапевтическую группу препаратов, улучшающих микроциркуляцию крови 3. Он не только блокирует продукцию одного из основных провоспалительных цитокинов - фактор некроза опухолей (ФИО), который активно участвует в патогенезе РА и НПВС-гастропатии, но обладает гораздо более широким спектром артрологической активности. Он потенцирует противовоспалительное и анальгетическое действие НПВС, снижает вероятность развития лекарственной гастропатии 4. Это привело к разработке НПВС, получившего название Диклопентил, в состав которого входят Диклофенак натрия и Пентоксифиллин в соотношении 12 5. Новое ЛС оказалось высокоэффективным средством лечения РА. Эти ЛС, безусловно, улучшают качество жизни пациентов, но, к сожалению, не замедляют нарастание деструктивных изменений хряща и функциональных нарушений суставов. Только у 10 пациентов с РА такое лечение обусловливает доброкачественное течение болезни с редкими обострениями. У 65-70 пациентов РА прогрессирует с частыми обострениями и неполными ремиссиями, у остальных течение заболевания сопровождается множественным поражением суставов, резистентностью к фармакологической терапии и тяжелыми нарушениями функции внутренних органов 4. Недостатки лекарственной терапии с помощью НПВС и ГКС определили предпочтительное использование во многих случаях инъекционного введения ЛС в полость сустава. Известен способ лечения часто рецидивирующих синовитов коленного сустава 6, согласно которому через полость сустава перфузионно прокачивают противовоспалительные ЛС. Эта длительная и неприятная для пациента процедура обусловливает насыщение тканей сустава чужеродными веществами, которые могут подавить пролиферацию хондробластов и привести к иммуносупрессии тканей. Прототипом изобретения является способ инъекционного лечения заболеваний суставов 7. Он состоит во введении в полость сустава сыворотки крови пациента (аутосыворотки). Инъекции аутосыворотки осуществляют трижды с интервалом 7-10 сут, каждый раз увеличивая начальный объем вводимой дозы (2-6 мл) на 2-4 мл. Недостатки прототипа преимущественная направленность способа лишь на обогащение сухого сустава биологической жидкостью, смазывающей хрящ и активирующей обмен веществ в хрящевой ткани и синовиальной оболочке отсутствие в инъектируемой жидкости ЛС, оказывающих противовоспалительное,аналгезирующее и иммуномодулирующее действие на ткани сустава недостаточная эффективность способа при лечении РА. Задачи, на решение которых направлено изобретение 1) придание аутосыворотке способности блокировать продукцию ФНО, а также выраженного противовоспалительного и анальгетического действия 2) создание биохимических условий для асептического естественного связывания ЛС,подавляющих РА, с белками сыворотки 3) обеспечение биологической идентичности терапевтического препарата, вводимого в сустав, и синовиальной жидкости пациента. Поставленные задачи решаются путем дополнения новыми операциями известного способа лечения остеоартритов, состоящего в инъекционном трехкратном введении в суставную полость пациента сыворотки его собственной крови так, что объем первой инъекции составляет 2-6 мл, а объем каждой последующей, проводимой через 7-10 сут,2 16051 1 2012.06.30 увеличивают на 2-4 мл. Новыми являются следующие дополнительные операции. Перед забором крови пациент принимает перорально Диклопентил (, международное непатентованное название -, ) в количестве 150 мг. Через 1 ч после приема, в периодконцентрации активных компонентов (диклофенака и пентоксифиллина) Диклопентила в крови, осуществляют забор 30-50 мл крови пациента, готовят из нее 5-7 мл аутосыворотки и вводят ее в полость сустава. Объем первой инъекции составляет 1-2 мл, второй и третьей - 2-3 мл. Оставшуюся сыворотку хранят при Т 37 С в течение 3-х сут с целью бактериологического контроля в случае возникновения местных воспалительных реакций. Сущность изобретения состоит в немедленной доставке в полость сустава лечебного препарата, молекулы активных веществ которого естественным образом связаны в комплексные соединения с белками сыворотки крови пациента. Связывание диклофенака с белками сыворотки - более 99 , биодоступность пентоксифиллина - 20-304. Приготовленный в организме пациента и инъекционно введенный в сустав, такой препарат оказывает лечебное действие быстрее и эффективнее, чем диклопентил, фильтрующийся в синовиальную оболочку с плазмой крови через стенки капилляров. Препарат демонстрирует фармакологическую активность против РА. Он повышает эластичность клеточной мембраны эритроцитов, ингибирует их агрегацию и облегчает проникновение в синовиальную оболочку. Пентоксифиллин, высвобождающийся в полости сустава из комплексных соединений с белками сыворотки, угнетает продукцию реактивных форм кислорода,высвобождение эластазы и гидролитических лизосомных ферментов, катализирующих неблагоприятные для сустава иммунные реакции. Одновременно он оказывает эндотелийпротекторное действие защищает клетки эндотелия от повреждения активированными нейтрофильными лейкоцитами, усиливает противовоспалительное действие аденозина,простациклина и простагландинов путем синергического (с диклофенаком) воздействия на уровень цАМФ 4. Комплексные соединения препарата работают дольше и медленнее выводятся из сустава, чем фильтрат диклопентила. Соединение ЛС и белковых макромолекул происходит в кровяном русле пациента,обеспечивая герметичные и стерильные условия естественного биохимического процесса изготовления кровяной основы препарата, а также абсолютную биологическую идентичность последнего синовии пациента. Введение препарата в полость сустава, минуя окружающие ткани, позволяет минимизировать дозу препарата Диклопентила и снизить уровень его побочных эффектов. Примеры осуществления способа. Из пациентов с РА в период резко выраженного обострения болевого синдрома коленных суставов 1-2 рентгенологических стадий по .сформированы две группы. В первой из них (9 чел.) методом лечения выбран предложенный способ, во второй(8 чел.) - способ-прототип. Лечение аутосывороткой крови проводили с соблюдением этических норм, установленных на 18-й (Хельсинки, 1964 г.) и 41-й (Гонконг, 1989 г.) Всемирных медицинских ассамблеях. При отборе пациентов соблюдали следующие условия возраст пациентов от 40 до 65 лет,в последние полгода пациентов не лечили методами интраартикулярной инъекционной терапии,отсутствие в анамнезе пациентов психических заболеваний. Пациентам группыназначали максимальную разовую дозу - 150 мг диклопентила(, изготовитель РУП Белмедпрепараты). Через 1 ч после приема в период достиженияконцентрации в кровяном русле его активных компонентов - диклофенака натрия и пентоксифиллина - производили забор 30-50 мл крови. Шприц с кровью выдерживали без замораживания в асептических условиях 5-6 ч до образования 5-7 мл аутосыворотки, обогащенной диклопентилом. Вторым стерильным шприцем забирали из первого необходимое количество препарата и производили его инъекцию в больной сустав. Объем 3 16051 1 2012.06.30 первой инъекции (1-2 мл) выбран по критерию достижения лечебного эффекта при минимальных боли и травматизации сустава. Увеличение на 1 мл объема каждой из двух следующих инъекций, которые проводили через 7 и 14 сут, не усиливало неприятные ощущения у пациента. Пациентов группылечили способом-прототипом путем инъекций аутосыворотки,которую предварительно готовили и запаивали в ампулы (2 мл) на станции переливания крови. Состояние коленных суставов до и после лечения оценивали с помощью международной рейтинговой системы 8. Результаты лечения приведены в таблице. Количество Стадия ревма- Оценка функции сустава (баллы) в зависимо- Контрольная пациентов, тоидного гости от количества инъекций оценка функ(средний нартроза ции сустава 1 2 3 возраст)(спустя месяц до инъекпосле после после инъпосле оконции екции чания лечения) Группа- предложенный способ 4 (51) 1 53 80 88 93 90 (6) 5 (57) 2 49 75 83 91 89 (7) Группа- способ-прототип 4 (49) 1 55 72 78 82 74 (6) 4 (55) 2 57 63 71 77 71 (7) Оценки функции суставов даны в таблице в виде средних значений баллов, определенных по системе . Расчет параметрическим методом разности средних в сопряженных рядах показал высокую вероятность (0,99, расчет по таблице Стьюдента) улучшения функции суставов в группепосле каждой инъекции и спустя полгода после лечения. В группепациенты субъективно отмечали улучшение после инъекций. Однако критерии достоверности оценок функции суставов в этой группе оказались значительно меньше. Тем не менее, функции суставов через полгода после окончания лечения способом-прототипом также достоверно (0,99) улучшились. Анализ результатов наблюдения за пациентами и данных таблицы привел к следующим заключениям. 1. Предложенный способ превосходит способ-прототип по оценкам функции суставов с одинаковой стадией РА после каждой инъекции (при сопоставимых возрасте пациентов и исходных оценках состояния суставов). Статистическая обработка результатов малой выборки с достоверностью 99,9 подтвердила более высокую эффективность использования сыворотки, насыщенной Диклопентилом, чем обычной аутосывороткой, для лечения РА. 2. Контрольные оценки состояния суставов в группевыше, чем в группепри сопоставимых сроках контроля. 3. Препарат, используемый для инъекций в предложенном способе, биосовместим. Ни в одном случае не замечены признаки сывороточной болезни - боль в суставах, лихорадка,сыпь, зуд. Пациенты спокойно реагировали на введение препарата, побочные эффекты не зарегистрированы. Экономическая целесообразность применения предложенного способа состоит в следующем основа препарата для инъекций готовится естественным образом в организме пациента, при выделении из нее сыворотки необходимо лишь соблюдение асептических условий время изготовления препарата от приема диклопентила до инъекции не превышает 8 ч 16051 1 2012.06.30 стоимость препарата для инъекций равна сумме цен на дозу диклопентила, шприцев для забора крови и для инъекций, перевязочных материалов. Лечение предложенным способом можно проводить в стационарах и поликлиниках по стандартной методике интраартикулярных инъекций. Применение способа существенно упростит технологию лечения РА, ускорит купирование суставного синдрома и увеличит период терапевтической ремиссии. Источники информации 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Диклофенак-натрий. Утверждена Минздравом РБ 27.11.03. Рег. номер 05/01/36. 2. Героева И.Б., Цыкунов М.Б. Консервативное лечение остеоартроза крупных суставов // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 1994. -3. - С. 51-55. 3. Инструкция по медицинскому применению препарата Пентоксифиллин. Утверждена фармакологическим комитетом Минздрава России 01.11.2001. Рег. номер 000788/012001. 4. Применение Пентоксифиллина в комплексном лечении ревматоидного артрита. Инструкция по применению. Утверждена Минздравом РБ 30.09.2003. Рег. номер 112-0903. 5. Инструкция по медицинскому применению препарата Диклопентил. Утверждена Минздравом РБ 31.08.2007. Рег. номер 07/07/1462. 6.2175232 2, 2001. 7.10230, 2008. 8.,,.,.// .. - 1976. - . 58. - Р. 754-765. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5