Частично замещенные сульфоэфиры карбоксикрахмала натриевой соли в качестве пролонгирующего агента для инъекционных водных лекарственных форм

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ЧАСТИЧНО ЗАМЕЩЕННЫЕ СУЛЬФОЭФИРЫ КАРБОКСИКРАХМАЛА НАТРИЕВОЙ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ ПРОЛОНГИРУЮЩЕГО АГЕНТА ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ ВОДНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ(71) Заявитель Учреждение Белорусского государственного университета Научно-исследовательский институт физико-химических проблем(72) Авторы Бутрим Сергей Михайлович Бильдюкевич Татьяна Дмитриевна Бутрим Наталья Степановна Юркштович Татьяна Лукинична(73) Патентообладатель Учреждение Белорусского государственного университета Научно-исследовательский институт физико-химических проблем(57) Частично замещенные сульфоэфиры карбоксикрахмала натриевой соли общей формулы 2 гдеозначаетили 3,имеющие среднемассовую молекулярную массу 17-50 кДа, степень замещения по сульфоэфирным группам 0,8-1,8 и степень замещения по -группам 0,144-0,70, в качестве пролонгирующего агента для инъекционных водных лекарственных форм. Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается производных полисахаридов в виде их солей карбоксилированных сульфоэфиров и может быть использовано в качестве пролонгирующего агента в инъекционных водных лекарственных формах. Известны инъекционные формы лекарственных веществ различного спектра действия антибиотики, спазмолитики, цитостатики, сердечнососудистые вещества. Указанные лекарственные средства обладают кратковременным периодом фармакологического действия (в среднем 2-4 ч). Между тем успешная терапия многих заболеваний возможна лишь при условии поддержания равномерной концентрации лекарственного вещества в организме в течение более длительного времени, что требует проведения многократных инъ 15278 1 2011.12.30 екций лекарственных средств. Получение лекарственных препаратов с регулируемым лечебным действием представляет несомненную важность и актуальность. Предлагаемый нами пролонгирующий агент позволяет в условияхзамедлить высвобождение низкомолекулярных лекарственных веществ различного терапевтического действия за счет связывания с ионогенными группами полимера-носителя, вследствие чего снижается общий расход препаратов на курс лечения в связи с более полным их использованием и частота приема лекарственных средств. Наиболее близкой по химической структуре к заявляемому пролонгирующему агенту является альгиновая кислота (АК), представляющая собой блок-сополимер -маннуроновой и -гулуроновой кислот и используемая в фармацевтической и косметической промышленности 1. Однако в настоящее время единственным сырьевым источником для получения альгиновой кислоты и ее солей являются бурые водоросли, в которых содержание альгиновой кислоты колеблется от 15 до 30 . Основными производителями альгинатов являются США, Норвегия, Франция, Индия, Япония. Задача изобретения - создание соединения, пригодного для использования в качестве пролонгирующиего агента для инъекционных водных лекарственных форм. Поставленная задача решается тем, что, согласно изобретению, в качестве пролонгирующего агента предложен частично замещенный сульфоэфир карбоксикрахмала натриевой соли (-) общей формулы гдеили 3, имеющий среднемассовую молекулярную массу 17-50 кДа, степень замещения по сульфоэфирным группам 0,8-1,8 и степень замещения по -группам равна 0,14-0,70. Процесс получения сульфоэфиров карбоксикрахмала натриевой соли может быть представлен следующей схемой 2 На первом этапе проводили селективное окисление первичных гидроксильных групп-ангидроглюкопиранозного звена (АГЗ) крахмала до карбоксильных раствором оксида азотав хлороформе согласно работе 2. Сульфатирование карбоксикрахмала проводили следующим образом 3 г карбоксикрахмала помещали в колбу с притертой пробкой, добавляли необходимое количество пиросульфата натрия, ДМСО, перемешивали и выдерживали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем колбу помещали в водяной термостат, нагревали до 40-80 С в течение 1-24 ч при периодическом перемешивании. По истечении необходимого времени колбу быстро охлаждали и реакционную массу выгружали в 50 мл этанола. Выпавший 2 15278 1 2011.12.30 осадок дополнительно промывали 100 мл этанола, растворяли его в дистиллированной воде, а затем нейтрализовали раствором гидроксида натрия до 8-9. После чего проводили очистку от низкомолекулярных примесей диализом на целлофановых мембранах против дистиллированной воды до отсутствия качественной реакции в промывных водах на сульфат-ионы. Диализат концентрировали и сушили лиофильно. Содержание серы в образцах определяли гравиметрическим методом 3 после десульфатирования в 6 растворев течение 2 ч на кипящей водяной бане. Степень замещения по сульфоэфирным группам рассчитывали по формуле,3200102 где 162,1 - молекулярная масса АГЗ СЗ- степень замещения по карбоксилатным группам- содержание серы, мас. . Молекулярную массу иводорастворимых производных крахмала изучали методом высокоэффективной эксклюзионной хроматографии хроматограф 1200, колонка- 40 8 , детектор-рефрактометр, объем пробы 50 мкл. Элюирование проводили раствором (3 г 24, 2,5 г 24, 9,4 г , 0,2 г 3 в 1 л бидистиллированной воды) при 30 со скоростью элюента 1 мл/мин. Для калибровки колонки использовали декстраны с молекулярными массами 5, 12, 25, 50, 80, 150, 250 кДа (,США). Расчеты проводили при помощи программного обеспечения. Условия -сульфатирования и результаты химического анализа синтезированных-солей сульфоэфиров карбоксикрахмала приведены в таблице. ИК-спектры полученных образцов регистрировались на ИК-Фурье-спектрометре модели 3100 - в диапазоне частот 400-4000 см-1. Приготовление образцов осуществлялось прессованием в таблетку с . Появление в ИК-спектре (фиг. 1) сульфоэфира карбоксикрахмала полос поглощения при 822 см-1 и 1240 см-1 согласуются с данными химического анализа и однозначно указывают на образование сульфоэфирных групп в составе модифицированных крахмалов. Влияние условий О-сульфатирования и вида исходного полисахарида на состав и свойства сульфоэфиров полисахаридов(СЗ 0,70) 1,5 60 9,5 0,80 43,5 1,5 53,7 3 60 9,3 0,78 29,7 1,7 77,7 5 60 9,6 0,81 31,1 1,3 47,4 Массовый состав сульфатирующей смеси полисахарид 227 ДМСО 1,04,05,0 Образец перед -сульфатированием сушили до постоянной массы при 105 . Исходный полисахарид Карбоксикрахмал( СЗ 0,25, СЗ 31,57).- пропускание ,- волновое число (см-1). При использовании полимерных носителей в составе лекарственных средств важными характеристиками являются их токсичность и собственная биологическая активность. С этой целью были проведены токсикологические ( ) исследования солевых форм сульфоэфиров карбоксикрахмала с различным функциональным составом. Исследования острой токсичности препаратов проведены на белых беспородных крысах массой 130-220 г при однократном внутрибрюшинном введении (в объеме 5-10 мл) в дозах 0,2 и 1,2 г/кг. Установленные значения ЛД 50 для синтезированных полимеров-носителей позволяют отнести их к малотоксичным веществам. Высвобождение лекарственных веществ (ЛВ) из водорастворимых полимерных комплексов изучалиметодом равновесного диализа на полупроницаемых целлофановых мембранах. В мерную колбу емкостью 50 мл помещали рассчитанное количество полимера, добавляли около 30 мл бидистиллированной воды, растворяли полимер, затем добавляли рассчитанное количество лекарственного вещества, перемешивали в течение 20 мин и доводили до метки тем же растворителем. Полученный раствор полимерного комплекса помещали в целлофановую мембрану, которую затем переносили в термостатируемый стакан (371 С) с 500 мл 0,9 раствора хлорида натрия. Отбор проб (по 2,5 мл) осуществляли через фиксированные промежутки времени при постоянном перемешивании внешнего раствора. Определение содержания верапамила, офлоксацина во внешнем растворе проводили на спектрофотометре 8001 методом УФ-спектрофотометрии с использованием калибровочного графика, а дротаверина гидрохлорида - методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе 1200. Результаты изучения пролонгирующего действия сульфоэфиров карбоксикрахмала натриевой соли в водных растворах лекарственных веществ различного терапевтического действия представлены примерами на фиг. 2-4. На фиг. 2 приведены кинетические кривые высвобождения дротаверина гидрохлорида(СЛВ 0,1 ) в отсутствие полимера (ЛВ) и из его полимерных комплексов с различными носителями - 1 ( СЗ 0,70, СЗ 30,80,43,5 кДа) - 2( СЗ 0,25, СЗ 30,95,29,0 кДа). Концентрация полимера 0,2 мас. . На фиг. 3 представлены кинетические кривые высвобождения офлоксацина(ЛВ 0,04 ) в отсутствие полимера (ЛВ) и из его полимерных комплексов с различными носителями - 3 ( СЗ 0,41, СЗ 30,87,32,4 кДа), - 4(СЗ 0,14, СЗ 31,83,17,8 кДа). Концентрация полимера 2 мас. . На фиг. 4 приведены кинетические кривые высвобождения верапамила (СЛВ 0,04 ) в отсутствие полимера (ЛВ) и из его полимерных комплексов с различными носителями(33,5 кДа) - 3 ( СЗ 0,41, СЗ 30,87,32,4 кДа). Концентрация полимера 2 мас. . Приведенные на фиг. 2-4 примеры ни в коем случае не ограничивают спектр низкомолекулярных ЛВ, которые могут быть пролонгированы в присутствии заявляемого соединения. Таким образом, использование натриевых солей сульфоэфиров карбоксикрахмала в водных растворах лекарственных веществ различного терапевтического действия позволяет замедлить их высвобождение в условияхи предложить их в качестве пролонгатора действия низкомолекулярных ЛВ. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5