Способ получения N-фенилацетил-L-глутамина в форме натриевой соли

61 31/195 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт физикоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Солдатов Владимир Сергеевич Куваева Зоя Ивановна Лопатик Дина Владимировна Бондарева Ольга Михайловна Нефедов Леонид Иванович Курбат Николай Иванович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли, включающий взаимодействие фенилацетилхлорида с производным -глутаминовой кислоты в щелочной среде, отличающийся тем, что в качестве производного -глутаминовой кислоты используют -метиловый или -этиловый эфир -глутаминовой кислоты, полученный алкиловый эфир -фенилацетилглутаминовой кислоты выделяют из реакционной среды,переводят его в натриевую соль и подвергают амидированию концентрированным раствором аммиака.(56)4918193, 1990.0595345 1, 1994.790622 , 1983. Изобретение относится к лекарственным средствам на основе аминокислот, применяемым при лечении онкологических заболеваний, вирусных инфекций, болезни Паркинсона и других тяжелых заболеваний. Предложен способ получения -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли формулы В последние годы установлено, что производные -глутамина и фенилуксусной кислоты обладают противораковой и противовирусной активностью 1-4. Лекарственные препараты на их основе получили название Антинеопластонов. Они отличаются низкой токсичностью по сравнению с обычными препаратами аналогичного действия.-Фенилацетилглутамин в форме натриевой соли является активным компонентом препарата Антинеопластон 2-5. Он входит в состав средства Антинеопластон 2-1, а также является исходным соединением для получения препарата Антинеопластон А 10 3-7. Известен способ синтеза -фенилацетилглутамина при осуществлении взаимодействия -глутамина с фенилацетилхлоридом. Полученный продукт реакции подвергают циклизации с целью синтеза 3-фенилацетил-2,6-пиперидиона - препарата Антинеопластон А 10 5,6. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому является способ получения -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли при взаимодействии -глутамина с хлорангидридом фенилуксусной кислоты в водной щелочной среде 7. Образующийся при этом -фенилацетил-глутамин в форме натриевой соли получают в виде водного раствора, в котором также содержатся побочные продукты реакции - натрий фенилацетат и натрий хлористый. После подкисления раствора соляной кислотой фенилуксусную кислоту отделяют фильтрованием, а водный маточник после нейтрализации подвергают выпариванию или вымораживанию. Целевой продукт выделяют из полученного осадка экстракцией метанолом. Полученный -фенилацетил-глутамин в форме натриевой соли содержит в качестве примесей значительное количество хлористого натрия, а также остатки фенилуксусной кислоты и -глутамина. Кроме того, для синтеза указанного соединения используют -глутамин - -амид -глутаминовой кислоты,который является ценной аминокислотой и дорогостоящим сырьем. Задача заявляемого изобретения - разработать способ получения -фенилацетил-глутамина из более дешевого и доступного сырья и получить продукт, не требующий дополнительной очистки. Поставленная цель решается тем, что в предлагаемом способе получения -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли взаимодействием производного -глутаминовой кислоты с хлорангидридом фенилуксусной кислоты в щелочном водном растворе в качестве производного -глутаминовой кислоты используют -алкиловый эфир -глутаминовой кислоты с последующим амидированием полученного соединения водным концентрированным аммиаком. В качестве -алкилового эфира -глутаминовой кислоты используют -метиловый или -этиловый эфир -глутаминовой кислоты. Указанные эфиры получают путем этерификации -глутаминовой кислоты соответствующими спиртами 8,9. -глутаминовая кислота производится в промышленном масштабе и по стоимости в 8-10 раз дешевле -глутамина. Общая химическая схема получения -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли На 1-ой стадии процесса -алкиловый эфир -глутаминовой кислоты взаимодействует с фенилацетилхлоридом в водном щелочном растворе, при этом образуется -алкиловый эфира -фенилацетилглутаминовой кислоты, который мало растворим в воде и выпадает в осадок, а побочные продукты (натрий фенилацетат и натрий хлорид) остаются в водном растворе. Полученный -алкиловый эфир -фенилацетилглутаминовой кислоты переводят в натриевую соль действием рассчитанного количества гидроокиси натрия. 5469 1 На 2-ой стадии процесса полученную натриевую соль -алкилового эфира -глутаминовой кислоты подвергают амидированию по сложноэфирной группе действием концентрированного водного раствора аммиака. После завершения реакции амидирования избыток аммиака и воду удаляют испарением в вакууме. Получаемый целевой продукт - -фенилацетилглутамин в форме натриевой соли не требует дополнительной очистки. Предлагаемый способ получения -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. 33,6 г натрий бикарбоната растворяют в 500 мл дистиллированной воды и вводят при перемешивании 16,1 г (0,1 моль) -метилового эфира -глутаминовой кислоты. После растворения эфира к смеси прибавляют при энергичном перемешивании небольшими порциями 23,18 г (0,15 моль) фенилацетилхлорида при температуре 25 С и выдерживают 1 час при перемешивании. В реакционную смесь вводят по каплям при перемешивании концентрированную соляную кислоту до начала образования осадка и оставляют для кристаллизации. Через несколько часов осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и хлороформом, сушат и получают 15,3 г (выход 65 ) -метилового эфира -фенилацетилглутаминовой кислоты с температурой плавления 138 С. Полученный эфир переводят в натриевую соль обработкой рассчитанным количеством гидроокиси натрия в водном растворе. К полученному водному раствору добавляют 30 мл 28-30 -ного раствора аммиака и выдерживают 1-2 суток, затем удаляют избыток аммиака и воду испарением в вакууме. Получают 11,3 г (выход 94 ) -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли, представляющего собой белый гигроскопичный порошок с температурой плавления 206 С. Продукт не требует дополнительной очистки. Результаты анализа приведены в таблице. Пример 2. Синтез осуществляют аналогично описанному в примере 1 с тем отличием, что используют в качестве исходного соединения 17,5 г (0,1 моль) -этилового эфира -глутаминовой кислоты. Выделяют 17,0 г (выход 60 ) -этилового эфира -фенилацетилглутаминовой кислоты. Полученный эфир переводят в натриевую соль и подвергают взаимодействию с аммиаком. После стадии амидирования получают 14,7 г (выход 90 ) -фенилацетил-глутамина в форме натриевой соли, представляющего собой белый гигроскопичный порошок, не имеющий четкой температуры плавления. Результаты анализа приведены в таблице. Пример 3 (по прототипу). К водному раствору 33,6 г (0,4 моль) бикарбоната натрия в 500 мл воды добавляют 14,6 г (0,1 моль) -глутамина и перемешивают до полного растворения. Затем вводят при энергичном перемешивании при 25 С 23,18 г (0,15 моль) фенилацетилхлорида. Выдерживают 1 ч при перемешивании и вводят по каплям концентрированную соляную кислоту до значения рН реакционной среды 2,5. При этом появляется осадок фенилуксусной кислоты,который отфильтровывают. Водный раствор трижды экстрагируют хлороформом. После отделения водного слоя его нейтрализуют раствором гидроокиси натрия до рН 7 и упаривают при 65 С досуха. Полученный сухой остаток дважды экстрагируют метанолом,отгоняют метанол и получают 18,6 г (выход 65 ) -фенилацетилглутамина в виде белого гигроскопичного вещества. Продукт не имеет четкой температуры плавления. Результаты анализа приведены в таблице. 5469 1 Результаты анализа образцов -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли (131524) Пример 1 2 3 Результаты анализа свидетельствуют, что полученные по предлагаемому способу продукты (примеры 1 и 2) имеют более высокую степень чистоты по сравнению с продуктом,полученным по прототипу (пример 3). Очистка -фенилацетилглутамина в форме -соли по предлагаемому способу происходит на стадии получения промежуточного продукта - -алкилового эфира -фенилацетилглутаминовой кислоты, который ограниченно растворим в воде и выпадает в осадок на стадии фенилацетилирования, а примеси остаются в водном растворе. После стадии амидирования указанного эфира избыток аммиака и воду удаляют в вакууме. Получают целевой продукт, не требующий дополнительной очистки. Таким образом, по предлагаемому способу для получения -фенилацетилглутамина в форме натриевой соли в качестве исходного сырья используется более дешевый реагент,не требуется применения органических растворителей, в частности метанола, а также трудоемких операций по экстракции водных растворов и твердого остатка. Все это упрощает и удешевляет процесс и делает его более безопасным с экологической точки зрения. Источники информации 1. Пат 4470970, США, МПК 3 А 61 К 37/00, 1984. 2. Пат. 4444890, США, МПК 301 33/68, 1984. 3.,, /. . . . 1, 1986. . 12. - . 11-16. 4.,,, /. . . . 1, 1986. - . 12. - . 37-45. 5. Междунар. пат.93/24123, МПК 5 61 31195, 1993. 6. Пат. США 4558067, МПК 4 А 61 К 37/00, 1985. 7. Пат. США 4918193, МПК 4 С 07 211/40, 1990 (прототип). 8.,.. -.-. 1961. - .2. . 1257-1260. 9. / 1954. - .18. -2. - . 4615. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4