Антиоксидантное и антигипоксантное средство на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ АНТИОКСИДАНТНОЕ И АНТИГИПОКСАНТНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА(71) Заявитель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(72) Авторы Трухачева Татьяна Викторовна Чернецкая Юлия Григорьевна Григорян Грант Оганесович Демид Дмитрий Иосифович(73) Патентообладатель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(57) Антиоксидантное и антигипоксантное средство в форме инфузионного раствора,включающее 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия хлорид, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, г/л 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 0,5-10,0 натрия хлорид 8,0-10,0 натрия гидроксид или соляная кислота до 4,0-7,0 вода для инъекций остальное. Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве антиоксидантного и антигипоксантного средства. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол) относится к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа в ряду производных 3-оксипиридина, являющихся структурными аналогами соединений группы витамина В 6. Показано, что производные 3-оксипиридина обладают широким спектром фармакологического действия, включающим, в частности, анксиолитический, антистрессорный, антигипоксический и противосудорожный эффекты 1. Мексидол разрешен для широкого медицинского применения и показан для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга, невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний. Мексидол является препаратом нового типа как по механизму действия, так и по спектру фармакологической активности и обладает существенными преимуществами перед известными нейропсихотропными препаратами. 13304 1 2010.06.30 Мексидол повышает резистентность организма к воздействию различных стрессорных(гипоксия, ишемия, реперфузия, воспаление, отек, шок, интоксикация, в том числе различными лекарственными средствами) факторов. Мексидол эффективен при различных видах гипоксии, защищает нервные клетки от гибели, вызываемой ишемией, нормализуя метаболизм мозговой ткани, усиливает аэробный гликолиз в мозге, улучшает усвоение кислорода в мозговой ткани, повышает устойчивость организма к кислородзависимым патологическим процессам, порог судорожной готовности мозга, повышает резистентность организма к действию различных повреждающих факторов (нарушение сна, конфликтные ситуации, стресс, травмы головного мозга, физические нагрузки, интоксикации), снижает инсулинорезистентность, улучшает мнестические функции, уменьшает токсические эффекты алкоголя. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат применяют в различных лекарственных формах растворы для инъекций, таблетки, капсулы. В 2 заявлена фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью, содержащая в качестве активных компонентов мексидол и семакс. Фармацевтическая композиция выполнена в лиофилизованной форме. Недостатком описанной композиции является сложная и дорогостоящая технология изготовления. В 3 заявлено противоишемическое и антиатеросклеротическое средство, состоящее из биологически активного вещества мексидола и вспомогательных веществ, заключенных в желатиновую капсулу. В качестве вспомогательных веществ используются крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк. В 4 заявлено анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство,рекомендуемое для профилактики и лечения различных форм невротических и неврозоподобных состояний различного генеза, стресса, алкоголизма и наркоманий, улучшения памяти, лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга. Средство представляет собой желатиновую капсулу, в которой заключены мексидол и в качестве вспомогательных веществ такие ингредиенты, как крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическая целлюлоза, сахар молочный. Общим недостатком 2-х вышеперечисленных патентов является большое количество и высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав описанных пероральных лекарственных форм мексидола. В 5 описан способ получения перевязочного материала, содержащего одновременно протеолитический фермент трипсин и антиоксиданты с разными физическими свойствами диэтон и мексидол. В 6 заявлено ранозаживляющее средство, содержащее гелеобразователь, активное вещество мексидол (6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат) и дистиллированную воду. Общим недостатком двух вышеперечисленных патентов является сложная технология изготовления и ограниченность применения - в качестве наружного ранозаживляющего средства. Аналогом является 5 раствор мексидола для инъекций в ампулах по 2 мл 7, в состав которого входит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и вода для инъекций. Недостатком аналога является нестабильное качество, в частности цветность раствора(эталон цветности 6, ГФ , вып. 1, с. 194). Прототипом заявляемого изобретения является стабильный фармацевтический состав для инъекций, содержащий мексидол, янтарную кислоту, трилон Б и воду для инъекций 8. Препарат назначают внутривенно и внутримышечно. Эта форма неудобна при необходимости инфузионного капельного введения, т.к. требует дополнительных разбавлений. При этом не исключается риск попадания стекла и механических включений в раствор. 2 13304 1 2010.06.30 Задачей изобретения является создание инфузионной лекарственной формы 2-этил-6 метил-3-гидроксипиридина сукцината, стабильной, эффективной и удобной для применения. Поставленная задача решается тем, что заявляемое средство в форме инфузионного раствора включает 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия хлорид, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, г/л 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 0,5-10,0 натрия хлорид 8,0-10,0 натрия гидроксид или соляная кислота до рН 4,0-7,0 вода для инъекций остальное. Натрия гидроксид или соляная кислота вводятся в состав заявляемого средства для доведения рН до значений 4,0-7,0. Это оптимальный для инфузионного раствора диапазон значений рН, приближенный к значению рН крови. Инфузионная лекарственная форма 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината стабильна, стерильна, не содержит механических включений. Пример 1 В емкость вносят 900 мл воды для инъекций, 0,5 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 10,0 г натрия хлорида и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем доводят рН до значения 4,0-7,0 раствором натрия гидроокиси или раствором соляной кислоты. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры. Готовый продукт разливают в асептических условиях по 100 или 200 мл, герметично укупоривают и стерилизуют. Пример 2 Отличается от примера 1 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении, г/л 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 2,0 натрия хлорид 9,0 натрия гидроксид или соляная кислота до рН 4,0-7,0 вода для инъекций остальное. Пример 3 Отличается от примера 1 и 2 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении, г/л 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 10,0 натрия хлорид 8,0 натрия гидроксид или соляная кислота до рН 4,0-7,0 вода для инъекций остальное. Проведенные исследования стабильности показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 2,5 года. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат обладает низкой токсичностью. ЛД 50 для крыс составляет 820 (625-1025) мг/кг при внутрибрюшинном введении и превышает 3000 мг/кг при внутримышечном введении. Побочные эффекты отмечались у отдельных животных при превышении 3000 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 400 мг/кг при внутримышечном и выражались главным образом в угнетении двигательной активности и нарушении координации движения. Изучение хронической токсичности 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина сукцината при длительном применении у экспериментальных животных не выявило существенных изменений со стороны органов и тканей организма. После прекращения длительного введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в течение 2-3 месяцев синдрома отмены не наблюдалось. Сопоставление эффективных терапевтических доз 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с дозами, вызывающими побочные эффекты (НД 50) или токсическими, летальными (ЛД 50), показало значительную терапевтическую широту препарата. Терапевтический индекс, вычисляемый по отноше 3 13304 1 2010.06.30 нию НД 50/ЛД 50, равен 6,2, а по отношению НД 50/ЭД 50, где ЭД 50 - эффективная доза, составляет 16,4, что свидетельствует о безвредности и безопасности препарата. Результаты клинических испытаний показывают, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат обладает низкой токсичностью и практически полным отсутствием нежелательных эффектов. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат при парентеральном введении крысам быстро всасывается из брюшной полости с периодом полуабсорбции 0,94 часа, и максимальные концентрации в плазме достигаются через 3 часа, а в мозге и печени животных через 2-3 часа. После внутривенного введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината кроликам вещество элиминируется из плазмы крови биэкспоненциально и может определяться по теоретическим расчетам в довольно высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов. Исследования показали низкую токсичность заявляемого средства. Испытания проводили на здоровых белых мышах обоего пола массой 19-21 г. Каждой из пяти здоровых мышей вводили внутривенно 0,5 мл вышеуказанного лекарственного средства за 60 с. Инъекции проводились в хвостовую вену мыши. В течение 72 ч наблюдения не погибла ни одна из подопытных мышей. Анализ физико-химических характеристик показал соответствие инфузионной лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината параметрам качества, предъявляемым к инфузионным растворам. Антиоксидантное и антигипоксантное средство на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината применяют в различных областях клинической медицины неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др. Препарат может быть использован как с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, так и с целью снижения частоты побочных реакций и сокращения сроков пребывания в стационаре. Основными показаниями к применению заявляемого средства являются острые нарушения мозгового кровообращения, подострый период ОНМК, ранний и поздний период постинсультной реабилитации дисциркуляторная энцефалопатия как на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, так и на фоне гипертонической болезни (в фазе декомпенсации, субкомпенсации и, в качестве плановой поддерживающей терапии, в фазе компенсации) постгипоксические, дисметаболические и, прежде всего, диабетическая энцефалопатии вертебро-базиллярная недостаточность вследствие остеохондроза шейного отдела позвоночника острый период черепно-мозговой травмы, ранний восстановительный период после ЧМТ, посттравматическая энцефалопатия эпилепсия, эписиндром дегенеративно-дистрофические поражения нервной системы, синдром вегетативной дисфункции парасомнические расстройства полиневропатии (дисметаболические, прежде всего диабетическая, компрессионноишемические, посттравматические, токсические, в том числе алкогольные) экзогенно-органические заболевания головного мозга (в результате ранее перенесенных нейроинфекций, черепно-мозговой травмы) при расстройствах памяти и интеллектуальной недостаточности у лиц пожилого возраста периоды экстремальных нагрузок интоксикация этиловым спиртом и купирование алкогольного абстинентного синдрома тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза острая интоксикация антипсихотическими средствами (нейролептиками) 4 13304 1 2010.06.30 острые гнойно-воспалительные процессы брюшной полости (острый деструктивный панкреатит, перитонит), холецистит. Раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для инфузий вводят внутривенно капельно со скоростью 40-60 капель в минуту. Режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания. Рекомендуемая суточная доза - 5-10 мг/кг. Максимальная суточная доза - 800 мг. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5