Способ комплексного лечения рака яичников, резистентного или рефрактерного к первой линии химиотерапии

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ,РЕЗИСТЕНТНОГО ИЛИ РЕФРАКТЕРНОГО К ПЕРВОЙ ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н. Александрова(72) Авторы Сергеева Ольга Петровна Жаврид Эдвард Антонович Истомин Юрий Петрович Петрович Светлана Викторовна Александрова Елена Николаевна Мазуренко Александр Николаевич(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н. Александрова(56) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М. Практическая медицина, 2005. - С. 282-283.2273502 С 1, 2006.2271206 С 1, 2006. ОСИНСКИЙ С.П. Онкология. - 2002. Т.4. -4. - С. 288-292. СЕМЕНОВ Н.Н. и др. Медицинские новости. - 2004. -3. - С. 31-34.(57) Способ комплексного лечения рака яичников, резистентного или рефрактерного к первой линии химиотерапии, включающий введение оксалиплатина в дозе 135 мг/м 2, отличающийся тем, что процедуру введения оксалиплатина осуществляют в условиях общей управляемой гипертермии с искусственной гипергликемией при выходе на режим 41,8 С,курс лечения включает от двух до шести процедур, причем процедуры проводят с интервалом в 3-4 недели. Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при комплексном лечении резистентного или рефрактерного рака яичников. Несмотря на достаточно высокую чувствительность рака яичников к химиотерапии(непосредственный эффект лечения достигает 60-80 ), позволяющую в ряде случаев добиваться полной регрессии остаточной опухоли, и, соответственно, излечение больных после паллиативных циторедуктивных операций, результаты лечения остаются в целом неудовлетворительными. Пятилетняя выживаемость при - стадии не превышает 35 ,пристадии - 20-25 , а пристадии - 10 . Проблема лечения больных с прогрессированием опухолевого процесса как на фоне лечения, так и после более или менее длительного светлого промежутка в настоящее время далека от решения. Наименее благоприятно протекает болезнь в тех ситуациях, когда прогрессирование наступает уже в ходе первичного лечения либо в течение полугода после его окончания. Если поздние рецидивы предполагают возможность повторного ис 12754 1 2009.12.30 пользования цитостатиков с достаточно высоким непосредственным эффектом (до 50 ),то прогрессирование болезни на фоне начального лечения либо ранний рецидив требуют перехода на цитостатики второй линии, эффективность которых не превышает 15 . В любом случае медиана выживаемости больных рецидивным раком яичников невелика. Причиной всего этого является развитие химиорезистентности опухоли. Неудовлетворительные результаты лечения больных с прогрессированием рака яичников стимулирует поиск новых подходов. В качестве мощного адъюванта химиотерапиилинии при диссеминированных химиорезистентных опухолях яичников может быть использована общая управляемая гипертермия, позволяющая преодолевать химиорезистентность большинства злокачественных новообразований. Сегодня доказано, что сама по себе общая управляемая гипертермия в режиме 42,743 С обладает противоопухолевым эффектом. При сочетании с химиотерапией гипертермия способствует повышению цитотоксичности химиопрепаратов. Это связывают с угнетением механизмов репарации, повышенной способностью химиопрепаратов проникать через клеточные мембраны. Степень эффекта зависит от особенностей метаболизма опухоли, применяемого цитостатика и последовательности воздействия модификаторов. Это позволяет уменьшать дозы вводимых цитостатиков до 50 с одновременным усилением противоопухолевого эффекта и снижением нефротоксического, кардиотоксического, гепатотоксического действия химиопрепаратов. Известен способ лечения больных резистентным и рефрактерным раком яичников с использованием комбиниции общей гипертермии и препаратов ифосфамида и карбоплатина 1. Схема лечения процедура общей гипертермии включает период нагрева, составляющий в среднем 120 мин (110-150 мин), затем фаза плато при 41,8 в течение 60 мин,возвращение к нормальной температуре тела следующие 60-90 мин. Во время периода нагрева вводят ифосфамид 4 г/м 2 и в первые 20 мин фазы плато вводят карбоплатин 250 мг/м 2. Проводят три курса лечения с интервалом 4 недели, затем - контрольное обследование, при наличии эффекта от лечения - еще три сеанса общей гипертермии с введением химиотерапии. После проведенного лечения все пациенты получают поддержку гранулоцитарным фактором роста в течение 5 дней. Данный способ лечения показал высокую эффективность, однако количества пациентов еще недостаточно для окончательного подведения итогов. Кроме этого, у данной схемы химиопрепаратов имеется существенный недостаток - тромбоцитопения, которая приводит к редукции доз препаратов и количества сеансов лечения. Известен способ лечения больных резистентным и рефрактерным раком яичников,принятый нами за прототип, с использованием монохимиотерапии оксалиплатином 2. Схема лечения введение оксалиплатина в дозе 135 мг/м 2 внутривенно в виде двухчасовой инфузии. Курсы лечения повторяют каждые 3 недели. Эффективность данного способа составляет 17 . Однако он имеет существенный недостаток как моноагент оксалиплатин оказывает минимальную активность у данной группы пациентов. Задача предлагаемого изобретения повышение эффективности комплексного лечения больной резистентным (прогрессирование болезни ранее чем через 6 месяцев после лечения) или рефрактерным (отсутствие эффекта послелинии химиотерапии) раком яичников. Поставленную задачу достигают путем проведения монохимиотерапии в условиях общей гипертермии и искусственной гипергликемии. Препаратом выбора для лечения химиорезистентного рака яичников является оксалиплатин. Теоретическим обоснованием введения данного препарата в условиях общей управляемой гипертермии являются ре 2 12754 1 2009.12.30 зультаты исследования эффективности егокоэффициент усиления дозы для клеточной пролиферации превышает 4,0, коэффициент усиления дозы для гибели клеток при 42 С - 1,3. Способ лечения осуществляется следующим образом. Больной раком яичников с наличием прогрессирования на фонеилилинии химиотерапии или менее чем через 6 месяцев после завершения первичного лечения (хирургическое лечение в оптимальном объеме и шесть курсов полихимиотерапии) проводят химиотерапию по схемеоксалиплатин в дозе 135 мг/м 2 на фоне общей гипертермии и искусственной гипергликемии в три этапа, интервал между курсами составляет 3-4 недели. Процедуру общей гипертермии проводят с использованием сбалансированной анестезии с искусственной вентиляцией легких в режиме умеренной гипервентиляции с использованием анестетиков Галотан, 2, препаратов фентанил, пропофол и других. Первый этап процедуры (подготовительный) укладка пациентки на гипертермическом столе налаживание инфузии солевых растворов через центральную вену (допускается введение растворов в крупную периферическую вену через катетер) введение пациентки в наркоз катетеризация мочевого пузыря достижение гипергликемии введением 40 раствора глюкозы из расчета 3,5 мл на кг массы больного в первые 30 мин инфузии и поддержание гликемии на необходимом уровне из расчета 2,5 мл 40 раствора глюкозы на 1 кг массы тела в час одновременно с началом инфузии глюкозы начинают нагрев пациентки. Второй этап процедуры (непосредственно гипертермия) при достижении ректальной температуры 40 С осуществляют воздушное охлаждение головы (аппарат Холод 2 М, ПГВ-2) с температурой теплоносителя 10-15 С осуществляют коррекцию электролитных и объемных нарушений путем введения 0,45 полиэлектролитного раствора поддерживают показатели гемодинамики в пределах допустимых значений (ЧСС не более 140 в мин, САД не менее 85 мм рт. ст. и не более 160 мм рт. ст., ДАД не менее 55 мм рт. ст. и не более 110 мм рт. ст.) при достижении температуры 41,8 С инфузию глюкозы прекращают, вводят химиопрепарат оксалиплатин в дозе 135 мг/м 2 лечебный температурный режим (температурное плато) в 42 С поддерживают не менее 70 мин осуществляют контроль за кислотно-основным состоянием крови и диурезом. Третий этап (завершение сеанса лечения) восстановление возникших нарушений кислотно-основного состояния крови восполнение водных потерь введение витаминов группы В и С при достижении ректальной температуры до 39,9 С прекращают охлаждение головы вывод пациентки из наркоза перевод пациентки после пробуждения в палату для динамического наблюдения. Продолжительность гипергликемического периода (свыше 22 ммоль/л) составляет около двух часов. Продолжительность гипертермического периода (от достижения температуры 40 С до снижения температуры до 40 С по ректальному датчику) для пациентки составляет 170-210 мин. Минимальное количество курсов - два, при наличии положительной динамики общее количество достигает шести. Оценку эффективности лечения проводят после каждых двух сеансов общей гипертермии и химиотерапии. 3 12754 1 2009.12.30 Отличительные особенности заявляемого способа от прототипа впервые предложено применение оксалиплатина в условиях общей гипертермии и искусственной гипергликемии при раке яичников. Преимущества способа состоят в следующем использование общей управляемой гипертермии с искусственной гипергликемией позволяет преодолеть химиорезистентность опухолевого процесса в сочетании с монохимиотерапией общая управляемая гипертермия с искусственной гипергликемией способствует повышению цитотоксичности химиопрепаратов применение оксалиплатина в условиях общей гипертермии с искусственной гипергликемией объективно повышает эффективность лечения отсутствие выраженных побочных эффектов предлагаемого способа лечения позволяет использовать его в лечении резистентных или рефрактерных опухолей яичников с сохранением удовлетворительного качества жизни больных. Предлагаемый способ используют в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова. Способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Больная З.М.М., 49 лет, амбулаторная карта 3980/05. После проведенного с 08.05 по 01.06 паллиативного комбинированного лечения, которое включало 1) циторедуктивное оперативное вмешательство в объеме пангистерэктомия, тазовая перитонэктомия, резекция большого сальника, аппендэктомия 2) 6 курсов полихимиотерапии (таксаныпрепараты платины), была достигнута полная ремиссия(биохимическая и клиническая). Через 4,5 месяцев при контрольном обследовании(15.05.06) зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса (рост СА 125, а также по данным УЗИ органов брюшной полости и малого таза выявлены метастатическое поражение печени и локальный рецидив заболевания в малом тазу). Компьютерная томография органов брюшной полости и малого таза подтвердила распространенность опухолевого процесса, установленного при ультразвуковом исследовании. По местному статусу(осмотр гинеколога) больная признана неоперабельной. С 22.05.06 по 21.08.06 больной проведено пять сеансов общей гипертермии с искусственной гипергликемией и введением оксалиплатина в дозе 135 мг/м 2. Интервал между сеансами составил 3-4 недели. При контрольном обследовании, проведенном после двух курсов лечения, установлено снижение СА 125 в динамике (с 279, 5 Е/мл до 145,0 Е/мл), а также по данным компьютерной томографии органов брюшной полости и малого таза стабилизация процесса. После четырех сеансов общей гипертермии и химиотерапии снижение СА 125 с 145,0 Е/мл до 132 Е/мл, по данным объективных методов обследования - стабилизация процесса. С учетом снижения биохимического маркера в динамике проведен пятый сеанс лечения. Через 3 недели зарегистрировано повышение СА 125 до прежнего уровня - 297,2 Е/мл, а также признаки начинающегося асцита по данным ультразвукового метода исследования органов брюшной полости и малого таза. Принято решение продолжить лечение по новой схеме. Таким образом, у больной, получившей химиотерапевтическое лечение (шесть курсов полихимиотерапии по схеме таксаныплатина), а также с поражением висцеральных органов при прогрессировании процесса, была достигнута стабилизация опухолевого процесса при удовлетворительном качестве жизни в течение 16 недель. Для больной раком яичников, длительно лечившейся без выраженного клинического эффекта, субъективный эффект терапии не менее важен, так как исчезновение или уменьшение интенсивности болевого синдрома, увеличение двигательной активности, уменьшение одышки и т.п. способствуют улучшению качества ее жизни. Пример 2. Больная Д.М.М., 1957 года рождения, амбулаторная карта 8933/05. Из анамнеза паллиативное комбинированное лечение с 10.05 по 05.06 (циторедуктивное хирургическое 4 12754 1 2009.12.30 в объеме двухсторонней аднексэктомии, резекции большого сальника и семи курсов химиотерапии по схеме циклофосфанпрепараты платины). После проведенного лечения достигнута полная регрессия по данным объективных методов обследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, рентгенография органов грудной клетки), однако остался повышенный уровень СА 125 до 142,6 Е/мл. Т.е. это рефрактерный рак яичников или первично-резистентный к препаратам платины. За период наблюдения в течение двух месяцев уровень СА 125 достиг 190,1 Е/мл. По данным объективных методов исследования (компьютерная томография) сохраняется клиническая ремиссия опухолевого процесса. Больной начато лечение по схеме оксалиплатин 135 мг/м 2 внутривенно однократно с интервалом 3-4 недели. После двух курсов лечения у больной имеется повышение уровня СА 125 до 490 Е/мл, а также выявлены объективные признаки прогрессировать (появление полоски жидкости по данным ультразвукового исследования). В связи с этим принято решение продолжить монохимиотерапию оксалиплатином в дозе 135 мг/м 2 в условиях общей гипертермии и искусственной гипергликемии. После двух сеансов лечения достигнута стабилизация опухолевого процесса(СА 125 - 482 Е/мл). После четырех СА 125 - 336,2 Е/мл, по данным компьютерной томографии органов брюшной полости и малого таза - стабилизация процесса. Проведен пятый сеанс общей гипертермии с искусственной гипергликемией и введением оксалиплатина 135 мг/м 2. Через 3 недели зарегистрирован рост СА 125 до 791,4 Е/мл при сохранении относительно удовлетворительного состояния больной и отсутствии данных за очаговое поражение (имеется только полисерозит). Больная переведена на другие схемы лечения. Следует отметить достигнутый эффект от проведенного лечения в условиях общей гипертермии и искусственной гипергликемии с введением оксалиплатина в дозе 135 мг/м 2, как стабилизацию опухолевого процесса в течение 18 недель при удовлетворительных переносимости лечения и качестве жизни больной в сравнении с лечением оксалиплатином в обычном режиме 6 недель. Таким образом, применение общей гипертермии с искусственной гипергликемией и монохимиотерапией оксалиплатином является высокоэффективным способом лечения больных раком яичников, рефрактерным или резистентным к первой линии химиотерапии, и может найти применение в онкологических учреждениях, занимающихся лечением данной категории пациентов. Источники информации 1.,Т.,Т.,,О..- . ., .,, , ., 2006. - . 60-61. 2. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М.,2005. - С. 282-283 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5