Способ комплексного лечения распространенного рака эндометрия

(51) МПК (2007) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЭНДОМЕТРИЯ(71) Заявитель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(72) Авторы Мавричева Лариса Александровна Жаврид Эдвард Антонович Косенко Ирина Александровна Литвинова Татьяна Михайловна(73) Патентообладатель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(57) Способ комплексного лечения распространенного рака эндометрия, включающий комбинированную химиотерапию цисплатином и винорелбином, хирургическое вмешательство и последующую лучевую терапию, отличающийся тем, что комбинированную химиотерапию проводят путем введения цисплатина по 20 мг/м 2 в 1-3-й дни, винорелбина по 30 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни и, дополнительно, этопозида по 50 мг/м 2 в 1-5-й дни, при этом 2 курса комбинированной химиотерапии проводят перед хирургическим вмешательством,если необходимо перевести первично нерезектабельную опухоль в резектабельную, и 2-6 курсов после хирургического вмешательства, курсы повторяют через 3-4 недели. Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при комплексном лечении больных с распространенными формами рака эндометрия. Несмотря на достигнутые успехи современной онкологии в оказании помощи больным раком эндометрия, результаты лечения распространенных форм данной патологии остаются неудовлетворительными. На основании данных немногочисленных исследований различных авторов и опыта, накопленного в ГУ НИИО и МР им. Н.Н.Александрова, установлена низкая эффективность терапии общепринятыми методами. 5-летняя выживаемость составляет от 0 до 25 , при этом основным методом является комбинированный. Поэтому настойчиво изыскиваются новые пути комплексного лечения данной формы новообразований. Существующие способы комплексного лечения рака эндометрия с включением противоопухолевых препаратов системного типа не позволяют достичь адекватного воздействия за счет низкой эффективности отдельных противоопухолевых агентов. 9307 1 2007.06.30 Известен способ лечения больных с распространенными формами рака эндометрия с использованием курсов полихимиотерапии на основании комбинации цисплатина и доксорубицина 1. Схема лечения такова цисплатин 60 мг/м 2 доксорубицин 50 мг/м 2 внутривенно,в 1-й день. Курсы лечения повторяют через 21 день. Эффективность данной комбинации составляет 60 . Однако данный способ имеет ряд существенных недостатков 1. Кардиотоксичность доксорубицина, встречающаяся в 23 случаев. Более трех четвертей больных с распространенным раком эндометрия составляют пожилые пациентки,имеющие тяжелую сопутствующую патологию ишемическую болезнь сердца, гипертонию, сахарный диабет. 2. Дозолимитирующий фактор суммарная доза доксорубицина не должна превышать 450 мг/м 2. Известен способ лечения рака эндометрия, принятый нами за прототип, с использованием комбинации противоопухолевых препаратов цисплатина и навельбина (винорельбина) 3. Схема лечения цисплатин 80 мг/м 2 навельбин (винорельбин) 30 мг/м 2 вводятся внутривенно,в 1-й и 8-й день лечения. Курсы лечения повторяют через 21 день. Объективная ремиссия достигает 57 , что по эффективности сопоставимо с комбинацией, основанной на применении доксорубицина. Данный способ имеет следующие недостатки 1. Выраженная нефротоксичность цисплатина, вводимого в вышеуказанной дозировке. 2. Отсутствие улучшения результатов общей и безрецидивной выживаемости больных. С 80-х годоввека в лечении онкологических заболеваний успешно применяется этопозид как в режиме монохимиотерапии, так и в комбинации с другими химиопрепаратами. Установлено, что этопозид обладает синергизмом с цисплатином, вызывая разрыв молекул ДНК, либо действует через топоизомеразу 2. Задача предлагаемого изобретения повышение эффективности лечения больных с распространенными формами рака эндометрия. Поставленную задачу достигают путем применения в составе комплексного лечения комбинации химиопрепаратов винорельбин, цисплатин, этопозид. Программа лечения базируется на особенностях метастазирования рака эндометрия,установленного до хирургического вмешательства либо в процессе эксплоративной лапаротомии и морфологического исследования биоптатов из пораженных тканей. В соответствии с этим комплексное лечение проводится по одной из нижеуказанных схем. Способ лечения осуществляется следующим образом. 1-я схема лечения используется у больных раком эндометрия с установленным распространением заболевания до операции, в частности, с метастазами во влагалище(Т 30-1 М 0). Лечение начинается с 2-х курсов полихимиотерапии с интервалом 3-4 недели по схеме винорельбин 30 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни,цисплатин 20 мг/м 2 в 1-3-й дни,этопозид 50 мг/м 2 в 1-5-й дни. Через 3 недели после окончания химиотерапии оценивают эффект от предоперационного воздействия и решают вопрос о выполнении хирургического этапа лечения. Объем операции - тотальная гистерэктомия и оментэктомия либо суправагинальная ампутация 2 9307 1 2007.06.30 матки с придатками (осуществляется по вынужденным мотивам в случаях, когда технически невозможно выполнить тотальную гистерэктомию, а кровотечение из распадающейся опухоли другим путем остановить невозможно). Если из-за распространенности заболевания отсутствует возможность интервенции, продолжают проведение консервативного лечения (полихимиотерапия, лучевая терапия). В случае установления при интраоперационной ревизии лимфогенного метастазирования (1-310) в послеоперационном периоде проводят дистанционную гамматерапию в разовой очаговой дозе - 2 Гр, до суммарных очаговых доз - 50 Гр. Химиотерапию применяют дополнительно после лучевой терапии и оценки ее эффективности. Число курсов - два. 2-я схема лечения применяется в случае установления распространенной формы рака эндометрия во время операции (классифицируется как 300). Выполняют тотальную гистерэктомию и оментэктомию. Спустя 12-14 дней после хирургического вмешательства, проводят курсы полихимиотерапии (схема та же). Курсы полихимиотерапии повторяют каждые 3-4 недели. Минимальное число курсов - 2,если имеется метастатическое поражение яичников - 6. При наличии лимфогенных метастазов (310) присоединяют лучевую терапию. Последовательность воздействий в ходе лечения (лучевая терапия - полихимиотерапия либо полихимиотерапия - лучевая терапия) решают индивидуально с учетом особенностей распространения основного заболевания, характера сопутствующей патологии. Отличительные особенности заявляемого способа от прототипа 1. Впервые предложена новая комбинация химиопрепаратов (винорельбин, цисплатин,этопозид) в лечении больных раком эндометрия. 2. Проведение курсов полихимиотерапии в предоперационном и адъювантном режимах. 3. Изменение схемы введения и доз применяемых лекарственных препаратов. Преимущества способа состоят в следующем 1. Проведение предоперационной терапии позволяет перевести первично нерезектабельные опухоли в разряд резектабельных. 2. Введение в схему лечения этопозида, обладающего синергизмом с цисплатином,усиливает девитализацию опухоли. 3. Включение в комбинацию химиопрепаратов этопозида и изменение режима введения позволяет снизить в 2,5 раза дозу цисплатина, что при сохранении высокой противоопухолевой активности существенно снижает степень выраженности токсических реакций. 4. Значительное снижение токсичности предлагаемой комбинации позволяет проводить курсы полихимиотерапии больным с тяжелой сопутствующей патологией. 5. Отсутствие выраженных побочных эффектов предлагаемой схемы полихимиотерапии не препятствует проведению лучевого лечения. Предлагаемый способ используется в ГУ НИИО и МР им. Н.Н. Александрова. Способ иллюстрируется следующими примерами Пример 1. Больная К.С.М., 47 лет, амбулаторная карта 7773/02. На фоне 1,5-летней менопаузы в течение двух месяцев отмечает появление ноющих болей внизу живота, скудных кровянистых выделений из половых путей. Обратилась к гинекологу по месту жительства. В районной больнице выполнены раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки, биопсия образования во влагалище. С готовыми микропрепаратами направлена в НИИ ОМР. При осмотре в 11.2002 г. в средней трети правой боковой стенки влагалища имеется экзофитное блюдцеобразное образование до 2 см в диаметре. Шейка матки чистая, выделения серозные. При вагинальном и ректовагинальном исследованиях установлено шейка матки пальпаторно не увеличена, эластичная. Матка в виде 3 9307 1 2007.06.30 единого конгломерата с опухолью яичника, выполняющего крестцовую впадину, с инфильтрацией левого параметрия, параректальной клетчатки. Слизистая прямой кишки гладкая, подвижная. Гистологическое исследование 95707-709/02 в биопсии из влагалища и в соскобе из полости матки - аденокарцинома. Проведено дообследование. При выполнении ультразвукового исследования органов брюшной полости и малого таза заподозрено метастатическое поражение обоих яичников,наличие метастазов в парааортальных, подвздошных лимфоузлах, инфильтрация заднего дугласова кармана. Цитологически ( 40581/02) в пунктате из брюшной полости через дугласов карман клетки аденокарциномы. Компьютерная томография органов брюшной полости и малого таза подтвердила распространенность опухолевого процесса, установленного при ультразвуковом исследовании. При проведении ректороманоскопии выявлены сужение и деформация просвета кишки на протяжении от ампулы до ректосигмоидного отдела, шероховатость слизистой на этом участке. Установлен клинический диагноз рак тела матки,стадия с метастазами во влагалище, в яичниках, в подвздошных и парааортальных лимфоузлах, инфильтрацией параметральной клетчатки слева, параректальной клетчатки, сТ 310. По местному статусу опухоль признана нерезектабельной. Проведено 2 курса предоперационной полихимиотерапии по схеме винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни, цисплатин 20 мг/м 2 в 1-3-й дни, этопозид 50 мг/м 2 в 1-5-й дни. Интервал между курсами составил 21 день. При контрольном исследовании, проведенном после двух курсов лечения в 02.2003 г. установлено на месте метастатического образования во влагалище имеется тоненький рубчик. Шейка матки маленькая, чистая. Тело матки не увеличено, область придатков свободна, инфильтратов в параметриях нет. На брюшине Дугласова кармана - уплотнение 2,51,5 см в диаметре. Слизистая прямой кишки гладкая, подвижная. Таким образом, после проведения двух курсов предоперационной полихимиотерапии создались условия для хирургического лечения. 27.02.2003 г. выполнена операция экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника. Метастатически измененных лимфоузлов во время вмешательства не выявлено. Гистологическое исследование 31314-29/03 аденокарцинома эндометриоидного типа с метастазами в яичниках, по брюшине малого таза, большой сальник без опухолевого роста, терапевтический патоморфозстепени. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов полихимиотерапии по той же схеме,дистанционная лучевая терапия на область малого таза в суммарной очаговой дозе 40 Гр. Больная находится под динамическим наблюдением до настоящего времени, рецидивов заболевания и отдаленных метастазов не зарегистрировано. Пример 2. Больная В.Т.П., 1958 года рождения, амбулаторная карта 867/03. Из анамнеза на фоне 12-летнего отсутствия менструаций в 01.2003 г. появились обильные кровянистые выделения из половых путей. Обратилась к гинекологу по месту жительства. Выполнено раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки. С готовыми микропрепаратами направлена в НИИ ОМР. При гинекологическом осмотре в 02.2003 г. установлено шейка матки чистая, выделения кровянистые, небольшие. При ректовагинальном исследовании шейка матки эластичная. Тело матки увеличено до 10-11 недель беременности, плотная, бугристая. Придатки не пальпируются, область параметриев свободная. Слизистая прямой кишки гладкая, подвижная. Гистологическое заключение 1491-95/03 аденокарцинома эндометрия, - степени дифференцировки. Сопутствующий диагноз болезнь Иценко-Кушинга. Симптоматическая гипертензия. Нарушение жирового обменастепени. 4 9307 1 2007.06.30 13.02.2003 г. выполнена операция в объеме экстирпации матки с придатками, резекции большого сальника. Во время вмешательства установлена распространенность опухолевого процесса метастазы в яичниках, в большом сальнике. Регионарные лимфоузлы не изменены. Гистологическое заключение 27257-64, 26807-10/03 низкодифференцированная аденокарцинома эндометрия, инвазия более 1/2 толщины миометрия, стромальной инвазией в шейку матки метастазы в обоих яичниках, в большом сальнике. Клинический диагноз рак тела матки,стадия, 301, с переходом на шейку матки, метастазами в яичниках, большом сальнике. В послеоперационном периоде проведено химиолучевое лечение 6 курсов полихимиотерапии (винорельбин, цисплатин, этопозид), дистанционная лучевая терапия на область малого таза в суммарной очаговой дозе 40 Гр. Лечение перенесла удовлетворительно. Отмечались общетоксические реакциистепени, появление тремора рук и парестезий кожи конечностей, аллопеция. Побочные реакции имели обратимый характер, купировались обычными методами медикаментозной коррекции. Больная находится под динамическим наблюдением, данных за прогрессированием заболевания нет. Таким образом, применение комбинированной химиотерапии (винорельбин, цисплатин, этопозид) является высокоэффективным способом лечения больных распространенным раком эндометрия и может найти применение в онкологических учреждениях,занимающихся лечением данной категории пациенток. Источники информации 1. Переводчикова Н.И. Химиотерапия злокачественных опухолей. - М., 2000. - С. 221. 2. Баринов В.В., Козаченко В.П., Бокина Л.И., Пескова В.И., Жорданиа К.И., Пирогова Н.А. Использование препаратов платины в комбинированном лечении метастазов рака эндометрия в легкие. Проблемы современной онкологии. Тезисы докладовВсероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 1995. - С. 28. 3..,.,.,.,./. . . - 2001. - . 12. -6. - Р. 767-772 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5