Способ комплексного лечения неоперабельного первичного и метастатического рака печени

61 5/02 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО ПЕРВИЧНОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПЕЧЕНИ(72) Авторы Дударев Вячеслав Сергеевич Фрадкин Семен Захарович Машевский Александр Альфредович Муравская Галина Владимировна Акинфеев Владимир Владимирович Семенов Александр Семенович Бондарева Светлана Николаевна Мамуль Эдуард Иванович Коврикова Леонора Яковлевна(57) Способ комплексного лечения неоперабельного первичного и метастатического рака печени путем химиоэмболизации печеночной артерии с последующей гипертермией, отличающийся тем, что после химиоэмболизации печеночной артерии в течение 3-6 часов проводят общую управляемую гипертермию при температуре 41-42,5 С в сочетании с химиотерапией и гипергликемией на уровне 22-33 ммоль/л.(56)950833 , 1997.960035 , 1997.,, . ., . .,1-8-9,-, 1989. - . 317. Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и предназначено для лечения больных первичным и метастатическим неоперабельным раком печени. Известен способ лечения неоперабельного первичного и метастатического рака печени путем химиоэмболизации печеночной артерии, который одни авторы ( Гранов с соавт., 1996) дополняют химиоэмболизацией воротной вены, другие - локальной гипертермией (., 1989 В.С Дударев с соавт., 1995). В первом случае при усилении эффекта химиоэмболизации печеночной артерии за счет химиоэмболизации воротной вены существует целый ряд ограничений, связанных с локализацией опухоли, ее раз мерами и травматичностью чреспеченочной пункции. Локальная гипертермия в сочетании с химиоэмболизацией печеночной артерии, как показали авторы, усиливает непосредственную эффективность лечения и повышает выживаемость больных со злокачественными новообразованиями печени. Однако терапевтический эффект не намного превышает таковой 5836 1 при выполнении только химиоэмболизации печеночной артерии. К тому же, во-первых,локальная гипертермия не способна создать достаточную температуру во всей опухолевой ткани печени и, во-вторых, всегда остается вероятность существования невыявленных очагов поражения как в самой печени, так и за ее пределами. Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ лечения неоперабельных опухолей печени ( Дударев с соавт., 1995), включающий в себя химиоэмболизацию печеночной артерии в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией(40,68 МГц). Благодаря лечению по этой схеме положительная реакция со стороны опухоли получена в 80,7 случаев. Из них полная регрессия отмечена в 4,3 , частичная - в 46 и стабилизация - в 30,4 случаев. 8 месяцев пережили 70,3 больных. Способ, взятый за прототип, включает в себя химиоэмболизацию печеночной артерии эмульсией антираковых препаратов (адриамицин, доксорубицин от 40 до 100 мг) с добавлением гемостатической губки и/или спиралей Гиантурко. В этот же день или на следующий осуществляется локальная гипертермия печени на аппарате Гипертерм-2 (40,68 МГц) при температуре 39-40 С. Контроль за температурой в опухоли осуществляется волоконнооптическим датчиком, установленным в печеночной вене чресбедренным доступом. Недостатки известного способа невозможность подвергнуть гипертермическому воздействию всю печень при опухолях больших размеров или множественном характере ее поражения выраженное охлаждающее компенсаторное влияние всего организма, нейтрализующее локальную гипертермию отсутствие противоопухолевого воздействия на скрытые, невыявленные очаги поражения как в самой печени, так и за ее пределами. Задача - повышение эффективности лечения больных с первичным и метастатическим раком печени, в результате чего достигается регрессия опухолевых образований и увеличивается продолжительность жизни больных. Поставленная задача достигается путем прогревания всего организма (общая гипертермия) на электромагнитной или водоструйной гипертермической установке через 2-5 дней после химиоэмболизации печеночной артерии. Методика химиоэмболизации состоит 3 из последовательного введения в артерию эмульсии противоопухолевых препаратов(адриамицин, доксорубицин от 40 до 100 мг) и гемостатической губки. Гипертермический этап лечения включает в себя, как правило, повторные сеансы (через 1-1,5 месяца) общей электромагнитной или водоструйной гипертермии, всегда сочетающейся с внутривенным применением химиотерапевтических препаратов и созданием искусственной гипергликемии. Общая (системная) электромагнитная гипертермия проводится электромагнитным полем высокочастотного диапазона (13,56 МГц - аппараты Эмона или Яхта-5), водоструйная - на аппарате Пигмент-5. Гипертермический режим поддерживается в течение 3-6 часов при ректальной температуре 41-42,5 с поддержанием температуры головного мозга не выше 39-40 С с помощью искусственного воздушного охлаждения головы (аппараты Холод-2 М или ПГВ-02). На первом часу гипертермии больным с колоректальными метастазами или первичным раком печени внутривенно вводится 5-фторурацил (500 мг/м 2), при метастазах меланомы - дакарбазин (ДИК) 600-800 мг, при метастазах рака почки - адриамицин 40-50 мг/м, при метастазах рака молочной железы 1,4 мг/м 2 циклофосфана (непосредственно перед сеансом ОГТ). Искусственная гипергликемия поддерживалась на уровне 22-33 ммоль/л. Эффективность лечения оценивалась по степени регрессии опухолевых образований, а также по продолжительности жизни больных. Изложенным способом пролечен 21 больной с первичным или метастатическим раком печени. Полученные нами результаты были сопоставлены с данными анализа лечения 27 больных со злокачественными опухолями печени, у которых химиоэмболизация печеночных артерий и гипертермия (локальная) проводились по способу, взятому за прототип. В 2 5836 1 отличие от контингента больных в прототипе, где только в 6 (22,2 ) случаях размеры опухоли печени превышали 8,0 см в диаметре или поражение имело множественный характер, в группе больных, леченных по заявленному способу, таковых оказалось в 2 раза больше - 10 (47,6 ) человек. Тем не менее положительный ответ на проведенное лечение отмечен в 87,5 случаев, а 8 месячный срок пережили 100 больных. Средняя продолжительность жизни умерших больных, леченных по заявляемому способу, по данным на октябрь 1998 г., составила 19,05,7 мес., а по способу, изложенному в прототипе, 15,65,6 мес. Последнее объясняется, по нашему мнению, сочетанным воздействием химиотерапии и общей гипертермии в постэмболизационном периоде на все возможные, но не выявленные, очаги поражения как внутри печени, так и за ее пределами. Предлагаемый способ отличается от прототипа тем, что на фоне химиоэмболизации печеночной артерии осуществляется сеанс общей гипертермии, при котором канцероцидный температурный режим (41-42 ) поддерживается длительное время (по крайней мере в три раза дольше, чем в прототипе) и на этом фоне, а также на фоне гипергликемии, проводится дополнительное химиотерапевтическое воздействие на опухоль печени и вероятные очаги поражения за ее пределами. Таким образом, суммируется эффект сразу нескольких противоопухолевых факторов химиотерапевтического, ишемического и гипертермического (непосредственно на опухоль печени), гипертермического и химиотерапевтического на возможные, но невыявленные, очаги поражения внутри печени и за ее пределами. Таким образом, предлагаемый способ обладает следующими преимуществами по сравнению с прототипом. 1. Благодаря общей гипертермии температура всего тела и, в том числе, печени достигает необходимых (41-42 С) параметров, в условиях которых полнее реализуется химиотерапевтический и ишемический эффекты химиоэмболизации печеночной артерии. 2. Проводимая во время общей гипертермии внутривенная химиотерапия, позволяет дополнительно воздействовать не только на внутрипеченочные патологические очаги, но и другие невыявленные опухолевые образования. 3. Средняя продолжительность жизни и выживаемость больных превосходят данные в прототипе. Способ иллюстрируется следующими примерами Больная Р., 1937 года рождения. В мае 1995 г. проведена резекция сигмовидной кишки по поводу умеренно дифференцированной аденокарциномы. Обратилась в НИИ онкологии и медрадиологии 8 августа 1997 года, когда при УЗИ и компьютерной томографии обнаружен одиночный метастаз в правой доле печени размерами 10-7 см. Была проведена химиоэмболизация печеночной артерии смесью в составе доксорубицин - 60 мг, этиотраст - 12 мл, омнипак-300 - 20 мл. Через неделю был проведен сеанс общей гипертермии(ОГТ) с искусственной гипергликемией и химиотерапией (5-фторурацил 1000 мг). Лечение перенесла хорошо. Постэмболизационный синдром умеренной степени выраженности с жалобами на тошноту, отсутствие аппетита, умеренные боли в правом подреберье, повышение температуры, сопровождался преходящим повышением трансаминаз сыворотки крови и щелочной фосфатазы в течение 1,5 недель. На контрольной КТ определялось накопление контрастного вещества в проекции метастаза по периферическому типу. При повторном поступлении в сентябре месяце 1997 года отмечается стабилизация процесса размеры метастаза по данным КТ и УЗИ не увеличились, лабораторные показатели в пределах нормы. Был проведен повторный курс лечения, включающий химиоэмболизацию печеночной артерии и сеанс общей гипертермии по указанной выше схеме (24 сентября и 1 октября соответственно). Лечение повторялось в ноябре месяце. 4-ая химиоэмболизация была дополнена введением в собственную печеночную артерию 4 г мелконарезанной желатиновой губки (январь 1998 г.), проведена также и 4-ая ОГТ. При контроле в марте определялось уменьшение размеров метастаза до 8 см в диаметре, однако появилось 3 5836 1 дополнительное образование в левой доле печени размером до 2,5 см в диаметре. В апреле проведен 5 этап лечения по анологичной схеме. При контрольной КТ в июне 1998 г. отмечено уменьшение основного очага до 7,5 см, второй очаг в левой доле не увеличился. В августе 1998 г. больной проведен 6-этап лечения (химиоэмболизация дополнена введением 4 г гемостатической губки). Лечение перенесла хорошо. Постэмболизационный синдром средней степени тяжести. Размеры метастазов не изменились. Метастазов в других органах не определяется. Продолжительность жизни от начала лечения 22 месяца. Больная 3., 1957 года рождения. В 1993 году произведена резекция левой доли печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы. В 1995 г. произведена резекция 3 сегментов правой доли, в которых имелись метастазы рака печени. Обратилась в НИИ онкологии и медицинской радиологии в июле 1997 г., когда при КТ органов брюшной полости был обнаружен крупный (до 10 см) метастаз в правой доле печени. Проведена химиоэмболизация печеночной артерии смесью в составе докорубицин - 50 мг, этиотраст - 9 мл, омнипак-300 - 20 мл. Лечение перенесла хорошо. Постэмболизационный синдром сопровождался преходящим повышением трансаминаз сыворотки крови и щелочной фосфатазы. Жалоб не предъявляла. За время нахождения в стационаре был проведен сеанс общей гипертермии с искусственной гипергликемией и химиотерапией (5-фторурацил 1000 мг.). На контрольном КТ-исследовании отмечено интенсивное неравномерное накопление контрастного вещества в проекции опухоли. Лечение по анологичной схеме повторено в октябре 1998 г. Отмечена стабилизация процесса (размеры образования не увеличились). Во время 3-ей химиоэмболизации в декабре 1997 г. вводилась гемостатическая губка в количестве 5 г, ОГТ по стандартной схеме. Постэмболизационный синдром протекал тяжелее, имелись жалобы на боли в правом подреберье, тошноту, лихорадку. Отмечено существенное увеличение трансаминаз и щелочной фосфотазы. Проведена 3-я ОГТ. При контрольной КТ в марте 1998 г. отмечено уменьшение размеров опухоли на 50 , с сохранением устойчивого депо контрастного вещества в ее проекции. 4-химиоэмболизация в июне 1998 г. Введено доксорубицина - 40 мг, митомицина С 10 мг, этиотраста - 12 мл, омнипака-300 - 20 мл. Жалоб после процедуры не предъявляла. ОГТ не проводилась. При контрольной явке в сентябре 1998 г. на КТ-сканах определяется стабилизация процесса по сравнению с мартом 1998 г. Размеры опухоли прежние, других очагов не определяется. Больная жалоб не предъявляет, лабораторные показатели в пределах нормы. Продолжительность жизни от начала лечения 20 месяцев. Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет добиться большей регрессии опухоли и, главное, увеличения продолжительности жизни больных. Результаты изобретения могут быть использованы в онкологических учреждениях, оснащенных аппаратурой для проведения ангиографии и гипертермии. Источники информации 1. Гранов , Таразов П.Г., Гранов Д.А. Химиоэмболизация печеночной артерии в лечении первичного и метастатического рака печени//Вестник рентген. и радиол. - 1996.2. - С. 34-39. 2.- //.- 1989. - .317-324. 3. Дударев , Фрадкин С.З., Жаврид Э.А., Коврикова Э.Я., Илларионов А.А., Акинфеев В.В., Ковриков А.Д. Способ лечения неоперабельных злокачественных опухолей печени//Заявка 9500833 от 25.08.1995 // Афцыйны бюлетэнь Белдзяржпатента. - 1997.2(13). - С. 25. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4