Способ получения 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Рубинов Дмитрий Брониславович Желдакова Татьяна Анатольевна Рубинова Ирина Леоновна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси,включающий конденсацию 1-(2,4,6-триметилфенил)-бутен-1-она-3 с диметилмалоновым эфиром с образованием 4-метоксикарбонил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3 диона, отличающийся тем, что полученный дикетон ацилируют при комнатной температуре воздействием хлорангидрида пропионовой кислоты в присутствии триэтиламина с последующей О-С-изомеризацией под действием 4-диметиламинопиридина, полученный продукт омыляют и декарбоксилируют. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-пропионил-5(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона формулы 1 10607 1 2008.06.30 Циклогексановый -трикетон 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3 дион 1 является полупродуктом многостадийного синтеза тралкоксидима 2 - действующего вещества современного экологически безопасного гербицидного препарата грасп 1.. 1 2 Способ получения 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 1 известен и запатентован 2 (прототип). В этом патенте защищена следующая схема синтеза трикетона 1 (схема 1) 1-(2,4,6-триметилфенил)-бутен-1-он-3 (,-непредельный кетон) 3 конденсируют с малоновым эфиром (диметил- или диэтилмалонатом), получая 4-алкоксикарбонилзамещенный циклогексан-1,3-дион 4, который подвергают омылению и декарбоксилированию до -дикетона 5. Выход на стадии 35 без выделения промежуточного 4-алкоксикарбонилзамещенного -дикетона 4 составляет 77,4 . Для превращения дикетона 5 в трикетон 1 по способу-прототипу используют ацилирование пропионовым ангидридом в присутствии пропионата натрия, протекающее с выходом 50,2 . Таким образом, общий выход 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3 диона 1 из ,-непредельного кетона 3 составляет по данной схеме 39 . Основным недостатком данного способа получения трикетона 1 является его низкий общий выход, что связано с потерями на стадиях омыления и декарбоксилирования дикетона 4, а также ацилирования дикетона 5. Схема 1. Задача изобретения - увеличение общего выхода 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 1 за счет использования на стадии ацилирования 4-метоксикарбонилзамещенного дикетона 4, проведения ацилирования по более эффективной методике и осуществления стадий омыления и декарбоксилирования после ацилирования. Она достигается заявляемым способом получения 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 1 (схема 2). В данном способе, как и в прототипе, в качестве исходного вещества используется ,-непредельный кетон 1-(2,4,6-триметилфенил)бутен 1-он-3 3, который конденсируют с диметилмалоновым эфиром, получая с выходом 984-метоксикарбонилзамещенного циклогексан-1,3-диона 4. Для ацилирования дикетона 4 1 10607 1 2008.06.30 используется эффективный способ, разработанный для циклогексан-1,3-дионов аналогичной структуры 3. По этому способу 4-метоксикарбонилзамещенный дикетон 4 под действием третичного амина (в нашем случае - триэтиламина) и пропионилхлорида превращают в О-ацилат 6, который в присутствии катализатора 4-диметиламинопиридина(ДМАП) претерпевает О-С-изомеризацию в соответствующий 4-метоксикарбонилзамещенный трикетон 7 с выходом 83 . Этот трикетон гораздо более устойчив в щелочных условиях, чем дикетон 4, и поэтому более гладко, без образования побочных продуктов деградации, подвергается омылению с последующим декарбоксилированием до целевого трикетона 1. Потери продукта, связанные с омылением и декарбоксилированием, при этом составляют 1-2 в отличие от 15-20 -ного снижения выхода на стадиях омыления и декарбоксилирования дикетона 4 в прототипе. Общий выход 2-пропионил-5(2,4,6-триметилфенил)-циклогексан-1,3-диона 1 по заявляемой схеме составляет 80 в расчете на исходный ,-непредельный кетон 3, т.е. примерно в 2 раза повышается по сравнению с прототипом. Схема 2 Основное отличие заявляемого способа от прототипа состоит в том, что 4-метоксикарбонилзамещенный дикетон 4 не подвергается омылению и декарбоксилированию, а непосредственно используется на стадии ацилирования. Омыление и декарбоксилирование проводят после ацилирования. Причем ацилирование осуществляется действием хлорангидрида пропионовой кислоты в присутствии триэтиламина через стадию О-Сизомеризации под действием 4-диметиламинопиридина. Для демонстрации сущности данного изобретения приводятся нижеследующие примеры, не ограничивающие объема изобретения. Пример 1. Получение 4-метоксикарбонилзамещенного дикетона 4. 10607 1 2008.06.30 В литровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, с герметичным стеклянным или тефлоновым затвором, обратным холодильником и термометром (выход холодильника защищен от влаги и углекислого газа воздуха) загружали 500 мл абсолютного метанола и, охлаждая колбу холодной водой, при перемешивании добавляли 25,3 г(1,1 мол) металлического натрия в три приема, дожидаясь полного растворения предыдущей порции. После растворения натрия охлаждение убирали и приливали в колбу за один раз 126 мл (1,1 мол) диметилового эфира малоновой кислоты. Продолжая перемешивание,реакционную смесь нагревали при 45-50 С в течение 10 мин и добавляли через воронку для сыпучих веществ 188 г (1 моль) ,-непредельного кетона 3. Реакционную смесь кипятили в течение 3-4 ч до полного исчезновения ,-непредельного кетона 3 по ТСХ. Метанол удаляли на роторном испарителе до образования вязкой массы, которую подкисляли до рН 23 20 -ной соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (3200 мл). Хлороформ сушили азеотропной отгонкой воды и оставшийся растворитель удаляли в вакууме, маслянистый остаток кристаллизовали из толуола. Получили 282 г (98 ) 4 метоксикарбонил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 4, т.пл. 162-166 С. Пример 2. Получение 4-метоксикарбонилзамещенного трикетона 7. В литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, помещали 400 мл толуола, 105 мл (0,65 мол) безводного триэтиламина и добавляли 144 г (0,5 мол) 4 метоксикарбонилдикетона 4. Реакционную смесь перемешивали до полного растворения дикетона 4 и при охлаждении прикапывали раствор 48 мл (0,55 мол) свежеперегнанного хлорангидрида пропионовой кислоты в 50 мл толуола. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре образуется О-ацильное производное 6 и выпадает осадок триэтиламина солянокислого. К реакционной смеси при перемешивании добавляют 200 мл холодной воды, водный слой отделяют, а органический экстрагируют однократно 50 мл 2 -ного раствора соляной кислоты, промывают 50 мл 2 -ного раствора карбоната натрия, сушат безводным сульфатом магния, досушивают азеотропной отгонкой части растворителя, добавляют 6,1 г (0,05 мол) 4-диметиламинопиридина и нагревают при 100110 С в течение 4 ч (контроль по ТСХ за исчезновением О-ацилата 6 и образованием трикетона 7). Реакционную смесь после охлаждения промывают 50 мл 10 -ной соляной кислоты, водой, сушат безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют на роторном испарителе. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, получают 143 г (83 из дикетона 4) 4-метоксикарбонил-2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 7, т.пл. 115-116 С. Спектр ЯМР 1 Н, , м.д. , Гц 1,16 т (3 Н, СН 3 СН 2, 7,2), 2,23 с (3 Н, 4 СН 3-С 6 Н 2), 2,36 с (3 Н, 2-СН 3-С 6 Н 2), 2,45 с (3 Н, 6-СН 3-С 6 Н 2), 2,75 дд (1, 6-СНА, 1 18,9, 2 4,8), 3,10 м (2 Н, СН 3 СН 2 СО), 3,24 дд (1 Н, 6-,18,9, 2 13,2), 3,56 с (3 Н, СН 3 О), 4,18 м(1, 5-СН), 4,29 д (1 Н, 4-СН,13,2), 6,80 с (2 Н, С 6 Н 2), 18,31 с и 18,49 с (91) (1, ОН). Найдено,С 69,67 Н 7,00.344. С 20 Н 24 О 5. Вычислено,С 69,75 Н 7,02. Пример 3. Омыление и декарбоксилирование - получение трикетона 1. К 143 г (0,42 мол) трикетона 7, полученного на предыдущей стадии, добавляют 250 мл метанола и при перемешивании прибавляют раствор 60 г (1,5 мол) гидроокиси натрия в 200 мл воды. Перемешивают 3 ч при кипячении с обратным холодильником, метанол удаляют на роторном испарителе. К оставшейся вязкой массе прибавляют концентрированную соляную кислоту для нейтрализации щелочи (примерно 135-140 мл до рН 23),прибавляют 500 мл толуола, нагревают при 70-80 С до окончания выделения газов (контроль по ТСХ). После охлаждения органический слой отделяют, а водный экстрагируют толуолом (100 мл). Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют через сантиметровый слой силикагеля, толуол удаляют в вакууме, остаток кристаллизуют из петролейного эфира при -10-20 С. Получают 117 г (98 из трикетона 7, 79,7 из дикетона 4) 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 1,4 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5