Способ получения 22(R,S)-11 ;21-дигидрокси-16 ,17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-диона

еще С 07 Ц 5/00 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО-ИЗОБРЕТЕНИЯМ и открытиям при гкнт СССРу с и Р Н Т Б у гОП ИСАН И Е ИЗОБРЕТ Н Ий Нумгшгнейгът Фонд у д А П А- 1 к ПАТЕНТУ - 11 2(21) 4355323/04 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 22(Н.5)1 1,8 21(22) 29.02.88 ДИ ГИДРОКСИ-Юа Т-БУТИЛИДЕН БИСОК(46) 07.02.92. Бюл. М 5 СИПРЕГНА-1-,4 ДИЕН 3,20-ДИОНА (71) Рихтер Гедеон ВедьесеТИ ДЬЯР. Р (НИ) (57) Изобретение касается стероидов. в час(72) Дьердь Хайош, Чаба Молнар. Иожеф тности получения 22(Р 1.811 В.21 дигидрокТот. Арпад Кирай. Дьердь Фекете. Ласло си-1 Ба.1 ГгбутилиденбисоксипрегнаиФдиСпорни. Лилла Форгач, Анна Боор. Пиро- ен-Здотдиона, обладающего фармакологишка майор и Булчухереньи (НО) ческим действием на живой организм. Цель(53) 547-689.6.0 Т(088.8) у- созданием способа полученияуказанного(56) Д. А. С. 5. 1956. 78. 1909. продукта сжелаемым соотношением изоме.1. А. С. 5, 1959, 81. 1689. ров. Синтез ведут реакцией ЦВ 1611 . 17 3, А. С, 5, 1958, 80. 2338. . тригидроксил 21-ацетокси-прегнад 1 д-диенТ 11 аепА.апоН.Вгаттзапо.Зуптпеэдзапо 32 о-дон-1 е 1 т-метидовыи эфир цшддодрАпттдаттатогу РГОРЭГВЗ 07 3115930111519- А томуравьиной кислоты с н-бутиральальдегиоеигт- МПП-ЬЭЮЧЕПЭВ МЧСОСОГСОЙ ШИН дом при малярном соотношении 12, в среде 141911 Ьоса Астплту Аг 2 пе Рогвспипо. 1979 тетрагидрофурана в присутствии уксусного 29 (11). 1887. ангидрида при/комнатной температуре с по- дпатент ФРГ М 2323215. . следующим омылением полученного прокл. С 07 1 5/00, 1973. 4 - дукта в присутствии перхлорной кислоты. В ПТВНТ СШ. М 3037944 КЛ 19551 этом случае получают целевой продуктссо- - 1962. у д - отношением 22 Н 5 изомеров 11 чистотой д . до 96. с в .ъ ч Изобретение касается стероидов. в час Известные кортикоид-16,17 циклоаль- тности получения 115 . 21-дигидрокси-16 а. дегидацетали. полученные из 160 -гидрог 176 утилиденбисоксипрегна-тд-диен-З, 20- ксикортикоиден. обладают противофлогис Я диона с 228/5 будезонида в соотношении тическим действием. Среди этих производ- изомеров 11, у ных находят такие активные вещества. котоИзвестны 16 а чидроксикортикоидены, рые используются в терапии, как (22 г обладающие аналогичным или улучшенным 113-1113, 21-дигидрокси-16 а. 1 Т-бутилиден- (д) противофлогистическим действием как ес- бисоксипрегна-14 диен-3.2 О-дион (в дальтественные гормоны коркового слоя надпо- нейшем обозначается будезонид. Активное чечника. например гидрокортизон. при этом у вещество. используемое в терапии. пред-к их незначительное отрицательное задержи- ставляет собой смесь изомеров. содержавающее натрий действие. которое оказывач щую примерно 50-5034 2212- и 225-изомер. ет влияние на содержание соли ворганиэме. Такая. смесь изомеров необходима впрактически не принимается во внимание. фармацевтической промышленности.Целью изобретения является разработка такого синтеза. благодаря которому возМОЖНО ПОЛУЧЕНИЕ ЧСОНВЧНОГО продукта С желаемым соотношением изомеров.Известно. что будезонид с зпимерным соотношением 11 может быть получен с помощью следующего синтеза. который да ЭТ хороший ВЫХОД И БЫГОДЭН ДЛЯ ПРОМЫШпенных условий. На первой стадии обычным образом21-положении. Производное ацетокси с по мощью триметилортоформиата переводят вЮДТ-циклоортоформиат. а котором циклический ортоформиат образует 1.2-двойную связь полученное преднизолон-производное соединяют с бутиральдегидом и гидропизуют образованный будезонид-21-ацетат. л у Изобретение основывается на значениях того. что кеталь, полученныйреакцией обмена 1617-циклоортоформиата с бути рэльдегидом. содержит 2212- и 225-эпимерыв соотношении -11. На хорошее эпимерное СООТНОШЕНИЕ не ОКВЗЫВЭВТ ВЛИЯНИЯ ПОСПЗД нее ацетилироаание. Важнейшей стадией предлагаемого способа является реакция обмена циклического ортоэфира с бутиральдегидом. Синтеэом. содержащим вышеуказанный обмен. можно получать будезонид с эпимерным соотношением 11. и выходом 52. Втсоответствии с изобретением 115 1661,17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-14 диен-3.20-дион-1 б.17-метиловьтй эфир циклоортомуравьиной кислоты обменивается с бутиральдегидом в присутствии кислого катализатора и при необходимости в присутствии связующего воду средства в полярном апротонном растворителеи полученное 21-ацетокси-производное омыляется обычным путем в присутствии кислоты. При обмене циклического эфира ортомуравьиной кислоты в циклический альдеги тдацеталь ацетильная группа 21-гидрокси группы и В-кольцо остаются не поврежденчымш и Н- и З-изомеры образуются в 22-позиции в соотношении 11. . .В качестве кислого катализатора можно использовать кислоту. перхлоркислоту, толуолсульфокислоту, метансупьфокислоту. этансульфокислоту. пиридинтоэилат. лютидинтозилат. колидинтоэилат или серную кислоту. предпочтительнее перхлоркислоту. метансульфокиспоту или пиридинтозипат. Расходуют 0.1 до 2 моль катализатора на моль 1113. 16 а. 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1 .4-диен-З.20-дивн-1 б. П-цик лоортометилформиата. Вещества употребляют. как правило. в эквимолярных количе 10ствак. Для того. чтобы исключить нежелательные побочные реакции. работают при использовании водных кислот в качестве кислого катализатора в присутствии связывающего воду средства. В качестве связывающего воду средства используют уксуснокислый ангидрид или Фосфорпентоксид.чПроцесс обмена можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии. Для выделения конечного продукта реакционную смесь вькпивают в 100200-кратное количество воды, рассчитанное на исходный материал использованного эфира ортомуравьиной кислотьд- причем вода может содержать основание в незначительном избытке. эквивалентном к катализатору. В ка честве основания можно указать на кислый углекислый натрий или кислый углекислый калий.Конечный продукт фильтруют. экстрагируют водой с несмешиваемьтм растворителем. например. матипенхлоридом. хлороформом или этилацетатом. или очищается обычным путем.-1.4-диен-3.20-дион. . 100 мл стабилизированного свободного от пероксида тетрагидрофурана смешивают с 2.0 мл (0.021 моль) 70 водного раствора перклоркислоты и по каплям приохлажде нии и помешивании добавляют 5 мл (0.Об моль) уксуснокислого ангидрида. Растворвзбалтывают 15 мин при комнатной температуре и в атмосфереаэота добавляют 1.8дегида. К раствору добавляют 4,63 .г (0.01 моль) 11,8. Збсх. 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1.4-диен-3.20 дион-1 Б. П-циклоортометилформиата маленькими . частями Реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч и отделяют избыток растворителя при пониженном давлении. Ьласлянистьтй осадок растворяют в этилацетата. экстрагируют 5 водным раствором гидрогенкарбоната натрия и концентрируют. Т. пл. 1 б 8-171 С. Чистота (хроматография тонкой пленки при повышенном давлении) 97.1.4,4 г 22(Н.З)г 21 ацетокси-11 З-гидрокси 1611. 1 Т-бутилиденбисоксипрегна-1 А-диен 3.20-диона. полученного по примеру 1 а атмосфере азота. растворяют в ббмл метанола. добавляют 4.40 мл 70 водного раствора перхлоркиспоты и оставляют на Вч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды. перемешивают т ч и фильтруют. Полученное сырое соединение (388 г) растворо ЮТ В МЗТИЛВНХЛОВИДВ И ПВРЕПИВЭЮТ ПОКЗПЛЯМ ПРИ ПОМЕШИВЭНИИ В НТЭКСЗН. Вы павший очищенный продукт перекристал- лизовывают из безводного этанола. получают 3.62 г (9 О.2 б) чистого титульного соединения. т пл. 239242 С. со) 99.8(С 1, метиленхлорид). Эпимерноа-соотношение 51 .5547.45. Чистота 98.2.- П р и м е р 3. 22 В.5)15 В, 16 а. 17,21 тетрагидро кси-1 Бах. 17-бутилиденбисоксипрегна-тАгдиен-ЗДО-дион. у Проводят аналогично примеру 1. одна ко конечный продукт, содержащийгосадок. увместо пере-кристаллизации и атмосферы азота при комнатной температуре в 66 мл метанола, растворяют 4.4 мл 70 водного раствора перхпоркислотьт. смешивают и оставляют на 8 ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, в течение часатитульное соединение растворяют в метиленхлориде И ПО КаПЛЯМ при ПОМЗЩИВЭНИИ переливают в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизовывалот из безводного этанола. получают 3.68 г 9174) чистого титульного соединения. т. пл. 239-242 с. его 99.в (с 1. метиленхлорид. Эримерное соотношение 51.554 В 4 б. Чистота 982. П р им ер 4. 22(Н 5)-111 1665, 17.21 тетрагидрокси-1 60. 17-бутилиденбисоксипрегна-4-енч 3.20 дион-2 Ъацетат, Смешивают 92 мл ацетонитрила. 2.0 мл 70 водного раствора перхлоркислоты и 1,21 мл диод тиллированного бутиральдегида вЗТМОСФВРВ ЭЗОТЗ при КОМНЭТНОЙ температу ре. После 20 мин помешиваниядобавляют 4.0 г 16 а-гидрокси-гидрокортизонд 1 ацетата маленькими частями в течение 30 мин. Обмен протекает в течение 30 ми-н. Реакционную смесь смешивают с 50 мл 5 водного раствора гидрогенкарбоната калия а атмос фере ЭЗОТЗ, ЭКСТПЭГИрУЮТ ЭТИЛЭЦЕТЭТОМ.промывают экстракт водой до нейтрального состояния. высушивают на сульфата натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. После перекристаллизации полученного масла (эпимерное соотношение 6535) сначала из этанола и затем из эфира получают 2,6 г (5759 ) чистого титульного соединения с зпимерным соотношением 7030. . П р и м е р 5. 22(К.3)п 11 Б. 1605. 17.21 тетрагидрокси-1 бог. 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен 3.2 О-дион-2.1-ацетат.Смешивают 70 мл бензола с 1.0 г(0.О 021 моль) 22(К.)1 1,5 . 160 17.21-тетрагидроксидба . 1 Т-бутилиденбисоксипрегн-д-енЗдотдион-Ш-ацетата. 0.Б 4 г бензойной кислоты и 0,72 г 2-,3-дихлор-5,6 дициано-1 4 бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят 24 ч при рефлюксе. после охлаждения промывают во дой и 5 водным раствором гидроксиданатрили нейтрализуют водой. После кон центрированигг перекристаллизовывают а. Смешиваюткдб мл ацетонитрила. 1.2 мл 2.4 моль-экв) 70 водного раствора хлорной кислоты И 0.69 мл 1.4 моль-экв) перегнанного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин перемешивания добавляют 2.0 г (00053 мол ь) . 1 бОг-ГИдроксгл-гидро ко ртизона маленькими частями в течение Збмин. Реакция протекает в течение 1,5 ч. Реакционную смесь. смешивают с 28.мл 5 водного раствора гидрогенкарбоъаата калия в атмосфере азота. экстрагируют этилацетатом. промывают водой до нейтрального состояния. высушивают на сульфата натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Кристаллизуют полученное ьшсло(22 г. эпимерное соотношение 7525) из эфира, Таким образом получают 1.8 г(78.7) чистого титульного соединения с т. пл. 191198 с.80 мл бензола смешивают с 0.92 г(О.ОО 21 моль) 22(Е.5)-1 1/3, 260, ТЕНИ-тетрагидрокси-16 а. 1 Ъбутилиденбисоксипрегн 41 ен-3.20-диона (соединение по примеру 6 с зпимерньлм соотношением 7 О 7293)-О.64 г бензойной кислоты и 0.72 г 23-дихлор-5.6 дициано-1.4-бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят в течение 27 ч при рефлюксе. промывают водой при охпаждении. аатем 5 водным рас твором гидроксида натрия и опять водой.После концентрирования перекристаллизоБЫВЗЮТ МЭСЛЯНИСТЬБЙ ОСЭДОК ИЗ МЭТИЛЕНКЛО рида/н-гексана 15. Таким образомл получают 0.54 г 0583731,) титульного соеди нения с апимерным соотношением 865521335, чистота 94,2. т. пл. 24 О 243 Сфере азота при комнатной температуре.до бавляют 5,3 мл триметилортоформиата израствор перемешивают в течение-КБ ч. Ре акционную смесь переливают в 2 л 5 воденого раствора гидрогенкарбонета натрия иперемешивают в течение часа. Послефипьд трования перекристаплизовываюти 3 без водного алкоголя с эфиром 25. Получают-З 00 мл бензола смешиваютс 4.63 г (0.01позволяет получать будеаонид с требуюЩИМСЛ СООТНОШВНИЕМ изомеров И ВЫСОКИМ ВЫХОДОМ.Способ получения 220153415 . 21-дигидрокси-1 ба . 17-бутилиденбисоксипре гна 1.4-диен-3.20-дионас соотношением 22 Н/З изомеров 11 обработкой производного 1 Ба-гидроксикортизона н-бутирал ьдегидом влсреде апротонного полярного растворителя в присутствии перхлорной кислоты. о т Л И Ч а Ю Щ И Й С Я- ТЕМ, ЧТО. С ЦВЛЬЮ ПОЭЫШЕ цния выхода целевого продуктааПБ . 160 . 17 ттригидрокси-2 1 за цетокси-п регна-1.4-диен-3.20-дион-1 б. 17-метилоаый эфир циклоортомуравьиноймкислотьл в качестве производного 160 чидроксикортиэона подвергают взаимодействию с н-бутиралъдегидом при малярном соотношении 12 в среде тетрагидрофурана в качестве апротонного по лярного растворителя в присутствииУКСУСНОГО ангидрида при КОМ-НЭТНОЙ ТЗМПЕ. ратуре и полученный 22(Н.5)-21 аЦетокси 1113 -гидрокси-1 б о ШТ-бутилиденбисоксипрегна-1.4-диенд 3.20-дион омыляют в при гично примеру 5. Таким образом получают 30 сутствии кислоты.Составитель ИФедосеева Техред М.МоргенталВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035. Москва. Ж-ЗБ. Раушская наб, 4/5