Стабильный раствор митоксантрона для лечения раковых заболеваний и способ его получения

СТАБИЛЬНЫЙ РАСТВОР МИТОКСАНТРОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ(71) Заявитель БАКСТЕР ХЕЛТКЭР С.А.(73) Патентообладатель БАКСТЕР ХЕЛТКЭР С.А.(57) 1. Стабильный раствор митоксантрона, содержащий 1-5 мг/мл гидрохлорида митоксантрона, 0,001-0,15 мас.эдетата натрия, хлористый натрий, уксуснокислый натрий,уксусную кислоту и воду для инъекций и имеющий 3,0-4,5. 2. Стабильный раствор митоксантрона по п. 1, отличающийся тем, что содержит 0,04 мас.эдетата натрия. 3. Стабильный раствор митоксантрона по п. 1, отличающийся тем, что содержит 0,004 мас.динатрий-эдетата. 4. Способ получения стабильного раствора митоксантрона по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что эдетат натрия, хлористый натрий, уксуснокислый натрий и уксусную кислоту растворяют в обедненной кислородом воде, в часть полученного раствора вводят гидрохлорид митоксантрона, растворы объединяют и доводят до конечного объема с содержанием 1-5 мг/мл гидрохлорида митоксантрона и 0,001-0,15 мас.эдетата натрия. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что конечный объем раствора содержит 0,04 мас.эдетата натрия. 6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что конечный объем раствора содержит 0,004 мас.динатрий-эдетата. 7. Стабильный раствор митоксантрона по любому из пп. 1-3 для лечения раковых заболеваний. 8. Лекарственное средство для лечения раковых заболеваний, отличающееся тем, что оно содержит 1-5 мг/мл гидрохлорида митоксантрона, 0,001-0,15 мас.эдетата натрия,хлористый натрий, уксуснокислый натрий, уксусную кислоту и воду для инъекций и имеет 3,0-4,5. 9. Лекарственное средство по п. 8, отличающееся тем, что оно содержит 0,04 мас.эдетата натрия. 10. Лекарственное средство по п. 8, отличающееся тем, что оно содержит 0,004 мас.динатрий-эдетата. 8041 1 2006.04.30 Изобретение относится к растворам митоксантрона, которые наряду с действующим началом митоксантроном (гидрохлорид 1,4-дигидрокси-5,8-бис-2-(2-гидроксиэтил)аминоэтиламиноантрахинона) содержит стабилизатор и свободны от сульфитных соединений,а также к применению этих растворов для инъекции и в качестве концентрата инфузионного раствора. Соединение митоксантрон представляет собой производное антрахинона с химическим названием гидрохлорид 1,4-дигидрокси-5,8-бис-2-(2-гидроксиэтил)аминоэтиламиноантрахинона, соответствующее формуле Суммарная формула С 2228462 НС 1. Митоксантрон проявляет противоопухолевое, антивирусное, антипротозойное и иммуномоделирующее свойства. Соединение является очень полезным в качестве цитостатика, в особенности при терапии рака молочной железы, злокачественных лимфом,острых лейкемий, первичного рака клеток печени и рака яичников. В качестве галеновой готовой формы применение нашли водные растворы этого соединения. Стабильность митоксантрона в водном растворе, однако, ограничена. Известно,что соединение подлежит окислительному разложению, если не предпринять меры, замедляющие или еще лучше предотвращающие этот распад. Этот процесс усиливают в особенности ионы металлов, даже в незначительной концентрации. Показано, что этому разложению можно противодействовать с помощью антиоксидантов. Так, в патенте ЕР-В-0 236822 описан состав, который стабилизируется с помощью комбинации антиоксиданта метабисульфита натрия, определенного значения , и комплексообразователя динатрийэдетата и глицина. Хотя эта композиция стабильна, однако она не может удовлетворять в отношении побочного воздействия добавок. Недостатком рецептуры является применение метабисульфита натрия, в общем очень эффективного в качестве стабилизатора. Так, например, в торговле имеются растворы, содержащие митоксантрон, а также сульфитную добавку. При применении препаратов, которые содержат сульфит в обычно применяемых концентрациях, наблюдаются сверхчувствительные реакции у человека с тяжелыми побочными воздействиями. Для астматиков с чувствительностью к сульфитам наблюдались, например, осложнения, угрожающие жизни. К этому можно добавить, что при применении металлообразующих комбинаций из, по меньшей мере, двух комплексообразователей в состав вводят дополнительные компоненты. Недостатком является также сильно кислая областьменее 3, как на переносимость при применении, так и на стабильность (, - , -, ,,, 20(11), 1895-1903 (1994). Задачей изобретения является предотвращение побочных воздействий и получение стабильной в течение длительного времени при нормальных условиях хранения и при повышенной температуре около 30 С водной композиции, которая свободна от сульфитных соединений. В противоположность патенту ЕР-В-0 236822 было неожиданно показано, что достаточно уже одного эдетата натрия, чтобы стабилизировать митоксантрон в водном растворе. 2 8041 1 2006.04.30 Задача, согласно изобретению, решается с помощью водного состава, который состоит из гидрохлорида митоксантрона от 1 до 5 мг/мл раствора, добавки 0,001-0,15 эдетата натрия, хлористого натрия, уксуснокислого натрия и уксусной кислоты. При этом получают значениев диапазоне 3,0-4,5. Предпочтительно эдетат натрия используют в количестве 0,04 . Фармацевтический состав согласно изобретению можно использовать в качестве раствора для инъекций и концентрата инфузионного раствора для хемотерапевтического лечения указанных раковых заболеваний. Состав исключает указанные побочные воздействия и проявляет требуемую для фармацевтических составов стабильность. Формы осуществления выполнения изобретения. Для получения раствора в обедненную кислородом воду добавляют хлористый натрий и уксуснокислый натрий, уксусную кислоту и эдетат натрия и растворяют. В часть этого раствора вводят гидрохлорид митоксантрона и растворяют. Этот раствор активного начала добавляют к раствору вспомогательных веществ и доводят до конечного объема водой, обедненной кислородом. Полученный таким образом раствор фильтруют, а затем сливают в емкость для инъекций и закрывают. Для стерилизации используют обычные непроницаемые для микроорганизмов фильтры, как, например, мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм. Применяемые емкости предварительно стерилизуют обычным образом. Используемая вода должна быть стерильной и свободной от пирогена и соответствовать требованиям Европейской фармакопеи 1997. Емкости для инъекций целесообразно изготавливать из стекла типа стекла 1 согласно требованиям Европейской фармакопеи 1997. Количество раствора в соответствующих емкостях составляет от 2,5 до 50 мл, предпочтительно от 5 до 15 мл на емкость. Количество митоксантрона на емкость составляет предпочтительно от 10 до 30 мг. При заполнении инъекционного раствора при асептических условиях емкости в целях удаления кислорода подвергают дегазации, закрывают инъекционными пробками и закатывают. Следующие примеры должны пояснять изобретение более подробно. Пример 1 Емкость для инъекций с 5 мл 0,2 -ного раствора митоксантрона для инъекций. Состав. 1 мл раствора для инъекций содержит гидрохлорид митоксантрона 2,328 мг хлористый натрий 8,000 мг уксуснокислый натрий х 3 Н 2 О 0,085 мг динатрийэдетат 0,040 мг 1 н уксусная кислота 7,680 мкл вода для инъекционных целей до 1 мл. Получение раствора. Для получения инъекционного раствора в воду вводят хлористый натрий, уксуснокислый натрий, уксусную кислоту и динатрийэдетат и растворяют. Предварительно подходящим образом понижают концентрацию кислорода в воде. Раствор разделяют и в одной части растворяют гидрохлорид митоксантрона. Раствор, содержащий митоксантрон, смешивают с остальным раствором и дополняют до конечного объема обедненной кислородом водой. Затем проводится стерилизация раствора путем фильтрации через мембранный фильтр. 8041 1 2006.04.30 Пример 2 Емкость для инъекций с 12,5 мл 0,2 -ного раствора митоксантрона. Состав и получение раствора митоксантрона соответствуют примеру 1. Результаты определения стабильности Рецептура Пример 2 Аналогично примеру 2,но без эдетата натрия Пример 2 Аналогично примеру 2,но без эдетата натрия Пример 2 Аналогично примеру 2,но без эдетата натрия ТемпераСуммарное количество примесей,тура храЧерез Через Через нения, Исходное значение 6 месяцев 18 месяцев 24 месяца С 25 0,60 0,75 0,72 1,39 25 Национальный центр интеллектуальной собственности. 20034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4