Водный раствор для противоопухолевой терапии, способ его получения и лекарственное средство

ве 1-100 мг на 1 мл алкилглицериновото эфира, а в качестве алкилглицериновото эфира одно д или несколько соединений общей формулы П или их смесь с водой и дополнительно буфер для поддержания рН раствора в интервале 4-6.Данное изобретение относится к области лекарственных средств и касается средства для противоопухолевой терапии в форме раствора, содержащего алкилфосфохолины в качестве акТИВНОГО начала.Прототипом изобретения являются известные составы, содержащие производные алкилфосфорной кислоты в качестве активного начала и обладающие противоопухолевой активностью. В качестве растворителей для алкилфосфохолинов используют воду или физиологически совместимые органические растворители, например глицериналкиловые эфиры. 1Задачей изобретения является создание водного раствора для противоопухолевой терапии с улучшенным воздействием и стабильностью при хранении.Для решения данной задачи предложен водный раствор для противоопухолевой терапии,, содержащий алкилфосфохолин и алюшглицериновьт эфир, который в качестве алкилфосфо и и- - шхолинасоперхшт одно или несколько соединении-общеиеформулы- 1 вгде К - алкил Сп - Сш, возможно с одной двойной или тройной связью, в количестве 1-100 мгна 1 мл алкилглицериновото эфира, а в качестве алкилглицериновото эфира одно или несколько соединений обшей формулы П. Нг - 0- К Нас-ОН где К, и К - один алкил С 2 С 2 а другой Н, и дополнительно буфер для поддержания рН раствора в интервале 4-6.В предпочтительном варианте в качестве буфера раствор содержит раствор лимонной кислоты и гидроксида натрия в воде.В предпочтительном варианте раствор содержит буфер с рН 5,3.В предпочтительном варианте раствор содержит около 6 мас. одного или несколько ал- килфосфохолинов общей формулы (1).Другим предметом изобретения является способ получения водных растворов для противоопухолевой терапии путем растворения алкилфосфохолина в алкилглицериновом эфире. Добавлением буфера устанавливают рН раствора в интервале 4-6, в качестве алкилфосфохолина берут одно или несколько соединений общей формулы (1) в количестве 1-100 мг на 1 мл алкилглицериновото эфира, а в качестве алкилглицериновото эфира одно или несколько соединений общей формулы (П) или их смесь с водой.Еще одним предметом изобретения является лекарственное средство в форме водного раствора для противоопухолевой терапии, содержащее алкилфосфохолин и алкилглицериновый эфир. В качестве алкилфосфохолина оно содержит одно или несколько соединений общей формулы (1) в количестве 1-100 мг на 1 мл алкилглицериновото эфира, а в качестве алкилглицериновото эфира одно или несколько соединений общей формулы (П) или их смесь с водой и дополнительно буфер для поддержания рН раствора в интервале 4-6.Таким образом, согласно изобретению, например, при наружном применении является благоприятным использовать активное вещество вместе с по меньшей мере одним алкилглицерином имеющим 2-12 атомов углерода в алкильном остатке, который может быть связан в форме эфирной группы с одной из первичных или вторичных ОН-групп глицерина. Подобные- алкилглицерины увеличивают или соответственно улучшают воздействие соединений алкилфосфорной кислоты. Преимущественно при этом применяли сами по себе алкилглицерины с 3-9 С-атомами или их смеси.Преимущественно речь может идти о смеси из воды и смеси алкилтлицеринов нонилглицерина или соответственно октилтлицерина, гексилглицерина или соответственно пентилглицерина и пропилглицерина или соответственно этилглицерина. Препарат для наружного применения содержит, например, 1-100 мг соединения алташфосфорной ксислоты на мл алкилглицерина, ишак соответственно, соответствующей смеси алкилтлицерина с водой.Подобную смесь называют в дальнейшем каскадом. Предпочтительны, например, смеси алкилглицерина с водой, которые содержат, к примеру, нонилтлицерин, тексилглицерин, пропилглицерин. Подобные водные смеси содержат преимущественно 3 из указанных глицериновых эфиров, а именно низцшй (пропил), средний (гексил) и высший (нонил), причем весовое количество низшего эфира является примерно таким же, как сумма весовых количеств обоих других глицериновых эфиров. Количество воды примерно равно количеству низшего глицеринового эфира и составляет, например, половину общего количества имеющихся глицериновых эфиров.Примеры таких смесей глицериновых эфиров с водой приведены ниже.Глицерин- Глицерин- ГлицеринВода . - . эфир пропиловый эфир гексиловыи эфир нониловыи Весовые части 2 2 1 1 Глицерин-этиловый Г лицерин- Глицерин Вда эфир пентиловый эфир актиловый Эфир Весовые части 2 2 1 1Наряду с водой можно применять еще все растворители, используемые в обычных лекарственных средствах, предназначенных для наружного применения.Наиболее удачная смесь носителей для соединения алкилфосфорной кислоты гексадецилфосфохолина состоит из смеси, состоящей из примерно четырех весовых частей воды, четырех весовых частей пропилглицерина, двухвесовьр частей гексилглицерина и двух весовых частей нонилтлицерина.Консервация подобных растворов не является необходимой, так как на пробах, искусственно зараженных микробами, были обнаружены оптимальные антисептические свойства растворов.К сожалению, во время хранения выявилось, что в результате окислительных процессов в растворе образуются перекиси. которые позже путем дальнейшего разложения приводят к образованию кислот и в связи с этим к снижению величины рН. В спецификации величина рН была указана в диапазоне 4-6.рН и перекисное число 6 -ного раствора гексадецилфосфохолина в каскаде (обработка не была поведена .Величина рН 5,6 Перекисное число 0,4 3 месяца Величина рН Перекисное число 6 месяцев Величина рН 3.8 Пе в кисное число 1.9 Для снижения образования перекисей проводили обработку растворов гексацецплфосфохолнна в каскаде с помощью газообразного азота и после заполнения в десятимишиметровые флаконы создавали над ними слой азота. Кроме того, бьша сделана попытка предотвратить образование перекисей путем добавления антиоксидантов. рН и перекисное число 6 -ного раствора гексадецилфосфохолина в каскадеЗначение рН Перекисное число 3 месяца Величина рН Перекисное число 6 месяцев Величина рН Пе кисное числоКак видно из таблицы, величина рН здесь также уменьшается, а содержание перекиси увеличивается.Как показывает следующая таблица, добавление антиоксидантов не привело к улучшению.Величина рН растворов гексадецилфосфохолина в каскаде с добавлением антиоксидантов. С 0,1 бисульфита натрия-4 С 2 С КТ 31 С 41 С Исходная величина рН Величина рН после трех месяцев 3,8 3,7 3,3 3,1 2,8 С 0,01 аскорбилпалъмитата и 0,05 а-токофорелаИсходная величина рН 3,8 Величина рН после трех месяцев 3,8 3,7 3,3 3,1 2.8С помощью опытов доказано, что обычный состав не является стабильным при хранении.Также и применение обычных средств для предотвращения образования перекисей как. например, обработка с помощью газообразного азота для того, чтобы удалить кислород из раствора, и добавление антиоксидантов не привело к образованию растворов, стабильных при хранении.Было установлено, что, если к антиоксиданту бисульфигу натрия дополнительно добавить нитратный буфер, величину рН можно поддерживать внутри пределов, устанавливаемых спецификацией. Это подтверждается приводимыми ниже данными.Величина рН растворов гексадецитфосфохолина в каскаде с добавлением 0,1 бисульфита натрия и нитратного буфера (0,1 молярного в водной фазе).-4 С 2 С КГ 31 С 41 С Исходная величина рН 5,6 Величина рН после трех месяцев 5,6 5,6 5,3 5,1 5,2Так как бисулъфит натрия в качестве антиоксиданта не оказал положительного воздействия. то был приготовлен раствор мильтефозина в каскаде, который содержал только нитратный буфер для уменьшения образования перекисей. Неожиданно было найдено, что путем добавления буфера было предотвращено образование перекисей и тем самым снижение величины рН. Это доказывают приводимые ниже данные.-4 С 2 С КТ 31 С 41 С Исходная величина РН 5,8 Перекисное число 0,58 через 3 месяца Величина рН 5.8 5,8 5,8 5,8 5,7 Перекисное число 0.33 0,29 0,41 0,51 0.58 -4 С 2 С КТ 31 С 41 С через 6 месяцев 1 Величина рН 5.8 5.8 5,8 5,7 5.6 Перекисное число 0.02 0.39 0,11 0,36 0.54 че ез 12 месяцев Величина рН 5.8 5,8 5,7 5,6 5.3 Перекисное число 0.06 0.04 0.18 0.11 0.3В 10 мл 6 -ного забуференного раствора гексадецилфосфохолина в каскаде содержатся следующие компонентыгексадецилфосфохолин 0,60 О 0 г ь В, Ь-глицерин-1-нпропилоный эфир 316 о 0 г В, Ь-глицерин-1-н,-гексиловый эфир 1,5800 г В, Ь-глицерин-Ьн-нониловый эфир 15800 г Безводная лимонная кислота 0,0484 г Гидроксид натрия О 0227 г Очищенная вода 3,0889 гДругими подходящими буферными смесями являются следующие смесикислого фосфата натрия (вторичного) с лимонной кислотой, антарной кислоты с гтшроксидом натрия, кислого фосфата калия (первичного) с кислым фосфатом натрия (вторичным), кислого малеата натрия с гидроксидом натрия, трис-малеата с гидроксидом натрия, калийгидрофосфата с гидроксидом натрия.- Наиболее предпочтительная смесь, состоящая из лимонной кислоты и гидроксида натрия с величиной рН, равной 5,3.Раствор гексадецилфосфохолина получают путем растворения гексадецилфосфохолина в забуференном обозначенном как каскад растворителя. 6,27 кт 13,.-глицерин-1-н,-этилового эфира, 3,135 кг ЦЬ-глицерин-1-н,-пентилового эфира и 3,135 кг В 1.-глицерин 1-н-октилового эфира смешивают и растворяют в этой смеси 1,19 кг гексадецилфосфохолина.Получение нитратного буфера с величиной рН, равной 5,3.0,0965 кг безводной лимонной кислоты растворяют в 5,8 кт очищенной воды и 0,047 кг гидроксида натрия в 0,3 кг очищенной воды. Раствор гидроксида натрия добавляют к раствору лимонной кислоты до установления величины рН, равной 5,3. Затем заполняют водой до 6,27 кг. Затем 6,27 кг цитратного буфера смешивают с 13,73 кг раствора гексадецилфосфохолина в эфирной смеси.Путем обработки газообразным азотом получат однородный раствор. Раствор фильтруют через мембранный фильтр, величина пор 0,2 микрона, наполняют в десятимиштиметровьте коричневые флаконы /каждый флакон по 10 мл/, предназначенные для закапывания, и закрывают пипеткой и защитным колпачком.Забуференный 6 -ный (вес/объем) раствор октапецштфосфохолина для местного применения.Раствор октадецилфосфохолина получают путем растворения октадецилфосфохолина в забуференном, обозначенном как каскад, растворителе. 6,27 кг ЦЬ-глицерин-1-этиловогоэфира, 3,135 кг ЦЬ-глицерин-1-н-пентилового эфира и 3,135 кг ЦЬ-глицерин-Ьоктиловогоэфира смешивают и растворяют в этой смеси 1,19 кг октацецилфосфохолина.Получение нитратного буфера с величиной рН, равной 5,3, осуществляют, как описано в примере 1.Затем 6,27 кг полученного таким образом нитратного буфера соединяют с 13,73 кг раствора октадецилфосфохолина в эфирной смеси. Путем обработки газообразным азотом получают од нородный раствор. Затем раствор фильтруют через мембранный фильтр, как описано в примере 1, наполняют и закрывают.Забуференный 6 -ный (вес/объем) раствор айкозилфосфохолина для местного применения.Раствор айкозилфосфохолина получают путем растворения айкозилфосфохолина в Забуференном, обозначенном как каскад растворителе. 6,27 кг Одз-глицерин-Ъэтилового эфира. 3.135 кг П 1.глицерин 1-н-пентилового эфира и 3,135 кг Одз-глицерин-Ъокгилового эфира смешивают и растворяют в этой смеси 1,19 кг айкозилфосфохолина.Получение нитратного буфера с величиной рН, равной 5,3, осуществляют, как описано в примере 1.Затем 6,27 кг полученного таким образом нитратного буфера соединяют с 13,73 кг раствора айкозилфосфохолина в эфирной смеси. Путем обработки газообразным азотом получают одно родный раствор. Затем раствор, фильтруют через мембранный фильтр, как описано в примере 1 наполняют и закрывают.