N-(5-нитротиазол-2-ил)-N1-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)алкандиоилдиамиды, обладающие противомикробной активностью

61 31/04 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное высшее учебное учреждение Гродненский государственный медицинский университет(72) Авторы Кравченя Николай Антонович Юзефович Ольга Николаевна Соколова Татьяна Николаевна(73) Патентообладатель Государственное высшее учебное учреждение Гродненский государственный медицинский университет(56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков, 1997. Т. 2. - С. 374.3891762, 1975. Изобретение относится к синтезу новых -тиазолил-1-тиадиазолилглутарил- или адипоилдиамидов, обладающих бактериостатической активностью и может использоваться в медицине и ветеринарии. Наиболее близким по биологическому действию и структуре является 2-ацетиламино 5-нитротиазол-нитазол (Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1998. Ч. 2. - С. 374). Недостатком нитазола является то, что он обладает узким спектром действия на микроорганизмы и бактериостатическая активность его не велика. Задачей изобретения является расширение арсенала средств воздействия на патогенные микроорганизмы. Поставленная задача достигается предлагаемыми -(5-нитротиазол-2-ил)-1-(5-1,3,4-тиадиазол-2-ил)алкандиоилдиамидами общей формулы 5817 1 1,3 23,3 325,3 449,3 525,4 649,4 7511,4. Указанные соединения получают моноамидированием глутаровой или адипиновой кислоты 2-аминотиазолом в олеуме при 40-60 С с последующим нитрованием тиазолового компонента при температуре 25-30 С, выделением и очисткой моно-(5-нитротиазол-2 ил)амида дикарбоновой кислоты. Моноамид затем амидируют соответствующим 2-амино 1,3,4-тиадиазолом в среде олеума при 60-70 С. Для лучшего понимания данного изобретения приводятся примеры получения соответствующих алкандиоилдиамидов. Пример 1. Моно-(5-нитротиазол-2-ил)амид глутаровой кислоты. К смеси 25 г (190 ммоль) глутаровой кислоты с 10 мл 20 -го олеума прибавляют при перемешивании 20 г (147 ммоль) гидрохлорида 2-аминотиазола, затем порциями при температуре 40-80 С прибавляют 25 мл 20 -го олеума (всего 35 мл). Реакционную массу перемешивают 10 мин, охлаждают до 25-30 С и в течение 1 ч прибавляют 14 г (165 ммоль) нитрата натрия или эквивалентное количество нитрата аммония, перемешивают 1 ч. Температура реакционной массы при нитровании должна быть в пределах 25-30 С. Реакционную массу при интенсивном перемешивании выливают на 500 мл воды со льдом, осадок фильтруют, промывают водой от серной и азотной кислот, сушат и получают 32 г (84 ) моно-(5-нитротиазол 2-ил)амида глутаровой кислоты. После перекристаллизации из 30 -ной уксусной кислоты получают 28 г (74 ) продукта с т.пл. 233-235 С. Аналогично из 20 г (146 ммоль) гидрохлорида 2-аминотиазола и 27 г (185 ммоль) адипиновой кислоты получают 30 г (75 ) технического или 20 г (50 ) перекристаллизованного из 40-50 -ной уксусной кислоты моно-(5-нитротиазол-2-ил)амида адипиновой кислоты с т.пл. 195-196 С. Пример 2.(7,70 ммоль) моно-(5-нитротиазол-2-ил)амида глутаровой кислоты с 2 мл 20 -го олеума прибавляют при перемешивании 0,85 г (8,40 ммоль) 2-амино-1,3,4-тиадиазола, нагревают до 60-70 С и перемешивают 20-30 мин., охлаждают до 20-30 С, выливают на 200-300 мл воды, фильтруют, промывают водой от серной кислоты, сушат и получают 2,5 г (95 ) технического (1). После перекристаллизации из 90 -ной уксусной кислоты получают 1,5 г (57 ) (1). Т.пл. 280 С (с разлож.).0,77. НайденоС 35,2 Н 2,9424,4. ВычисленоС 35,1 Н 2,9224,6. Брутто-формула С 10 Н 106 О 42. Аналогично из 2 г (7,70 ммоль) моно-(5-нитротиазол-2-ил)амида глутаровой кислоты,0,95 г (8,30 ммоль) 5-метил-2-амино-1,3,4-тиадиазола, 2 мл 20 -го олеума получают 2,5 г(100 ) технического или 2,2 г (70 ) перекристаллизованного из 90 -ной уксусной кислоты -(5-нитротиазол-2-ил)-1-(5-амил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)адипоилдиамида (7). Т.пл. 198-199 С.0,75. НайденоС 45,0 Н 5,2119,6. ВычисленоС 45,1 Н 5,1619,7. Брутто-формула 1622642. ТСХ всех веществ проводили на пластинках-254 ( ) в системе нитробензол бутанол этиловый спирт (521). Проявление 3 -ным раствором гидроксида натрия или аммиака. Бактериостатистическая активность проверялась методом двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) выражали в мкг/мл. Данные бактериостатической активности приведены в таблице. Из таблицы видно, что все предлагаемые препараты являются активными по отношению кК 12, в то время как контроль этому микроорганизму инактивен. В том числе препараты 1 и 2 более активны по отношению кпо сравнению с контролем. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.