Тригидрат (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2(-бензоилокси-5(,20-эпокси-1,7(-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13(-ила и способ его получения

61 35/00 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(72) Авторы Жан-Рене ОТЕЛИН Эрик ДИДЬЕ Франк ЛЕВЕЛЕ Изабель ТЕЛЕПЬЕ(57) 1. Способ получения тригидрата (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила,заключающийся в том, что кристаллизуют (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11 ен-13-ила из смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода,сушат полученный продукт при пониженном давлении и, при необходимости, выдерживают его при относительной влажности выше 20 . 5133 1 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воду и спирт используют при весовом соотношении от 31 до 13. 3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что в качестве спирта используют метанол. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сушку осуществляют при температуре около 40 при пониженном давлении, полученный продукт выдерживают при относительной влажности воздуха выше 20 до содержания в нем 6 воды. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют в присутствии аскорбиновой кислоты. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют, воздействуя на полученный в результате этерификации баккатинасложный эфир, гидроксильная функция которого в позиции 13 защищена производным -фенилизосерина,после удаления защитных групп. 7. Тригидрат (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила.-,. . . . ., .46,.5, 1990. - Р.781-784.94/07878, 1. Изобретение относится к способу получения тригидрата (2,3)-3-бензоиламино-2 гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила.(2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ил (или паклитаксель) обладает поразительными противораковыми и противолейкемическими свойствами.(2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси 5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила может быть выделен из коры тиса или получен из баккатинаили из 10-дезацетил-баккатинасогласно способам,описанным более подробно в ЕР 0336840 или ЕР 0400971, или в РСТ 94/07878. Установлено, что тригидрат (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила обладает стойкостью, которая выше стойкости безводного продукта. Согласно изобретению, тригидрат (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13 ила может быть получен после кристаллизации (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3 фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила из смеси воды и алифатического спирта, содержащей 1-3 атома углерода, с последующей сушкой полученного продукта при пониженном давлении и выдержкой при относительной влажности выше 20 приоколо 25 С. При осуществлении способа изобретения получают в растворе или в суспензии (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11 ен-13-ила в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода,обрабатывают раствор или суспензию водой, содержащей, как известно, минеральную основу, такую как гидрокарбонат натрия,2 5133 1 выделяют полученные кристаллы, затем сушат их при пониженном давлении, затем выдерживают их в атмосфере, относительная влажность которой выше 20 приоколо 25 С. Обычно (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила растворяют в остатке алифатического спирта, предпочтительно в метаноле. Предпочтительно берут количество спирта 6-12 частей по весу по отношению к обрабатываемому (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионату 4,10-диацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила. Обычно воду добавляют таким образом, чтобы весовое соотношение вода/спирт было от 31 до 13. Добавленная вода до выделения кристаллов может содержать до 10(вес/объем) минеральной основы, такой как гидрокарбонат натрия, чтобы рН реакционноспособной смеси была выше или равна 7, предпочтительно между 7 и 8. Тригидрат (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила, который кристаллизуется, выделяют фильтрацией или центрифугированием, а затем сушат. Сушку осуществляют при пониженном давлении в диапазоне 1-7 кПа, приоколо 40 С и полученный продукт, как известно, выдерживают в атмосфере, относительная влажность которой выше 20 , и при температуре 0-60 С, предпочтительно около 25 С. При осуществлении способа кристаллизацию ведут в присутствии аскорбиновой кислоты, которую добавляют во время растворения или получения суспензии в спирте(2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси 5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила. Возможно использовать аскорбиновую кислоту до 1 по весу. Тригидрат (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила исследуют путем термогравиметрического, дифференциального колориметрического анализа и дифракцией Х-лучей. В частности, термогравиметрический анализ показывает потерю массы около 6 в диапазоне 25-140 С, что соответствует трем молекулам воды на одну молекулу (2,3)-3 бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси 1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила. При осуществлении способа согласно изобретению, когда используют полусинтетический паклитаксель, полученный согласно способам, описанным в ЕР 0336840 или ЕР 0400971,или в РСТ 94/07878, которые приводят промежуточно к получению паклитакселя,гидрокси функции которого защищены, возможно воздействие непосредственно на раствор или суспензию (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила, полученного после устранения защитных групп гидрокси функцией таксанового цикла и боковой цепи. Например, следуя условиям способа РСТ 94/07878, получают промежуточно(4,5)-3-бензоил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-триэтилсилилокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила,защитные группы которого могут быть устранены с помощью трифторуксусной кислоты в метаноле. Последующие примеры иллюстрируют представленное изобретение. Пример 1. В светозащищенный реактор помещают 5,014 г (4,5)-3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1-гидрокси-7-триэтилсилилокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила, титр которого состав 3 5133 1 ляет 98(4,52 ммоль) и 50 см 3 метанола. В размешанную суспензию быстро добавляют 7 см 3 трифторуксусной кислоты. Температура поднимается до 35 С. После охлаждения дооколо 5 С добавляют 110 см 3 до 6(вес/объем) водного раствора гидрокарбоната натрия, рН равно 7. Кристаллы выделяют фильтрацией на обожженном стекле и промывают их 4 раза 15 см 3 смеси метанол/вода (30-70 по объему). После сушки при сжатом давлении при 35 С получают 3,676 г (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10 диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила,титр которого 93,1 и 4,8 воды. Выход чистого продукта 89,3 по отношению к сложному эфиру. Выдержанный в условиях относительной влажности до 20 продукт стабилизируется в содержании воды около 6 . Диаграмма(Х-лучей) показывает, что полученный таким образом продукт представлен в виде тригидрата (очевидная величина содержания воды тригидрата (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила составляет 5,95 ). Пример 2. В светозащищенный реактор помещают 3,006 г (4,5)-3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси 5,20 эпокси-1-гидрокси-7-триэтилсилиокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила, титр которого 98(2,70 ммоль) и 30 см 3 метанола. В размешанную суспензию добавляют 6,3 см 3 трифторуксусной кислоты 99 . После охлаждения дооколо 5 С добавляют 7,5 см 3 деминерализованной воды в течение 15 мин. Кристаллы выделяют фильтрацией на обожженном стекле и промывают их 3 раза 5 см 3 смеси метанол/вода (80/20 по объему) при 5 . После сушки при сжатом давлении при 35 С получают 1,989 г (2,3)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3 фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс 11-ен-13-ила, титр которого 97,8 и 6,8 воды. По отношению к сложному эфиру выход продукта составляет 84,3 . Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4