Применение бензидамина для лечения патологических состояний, вызванных TNF

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗИДАМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ВЫЗВАННЫХ(71) Заявитель АЦИЕНДЕ КИМИКЕ РИУНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО А.К.Р.А.Ф. С.П.А.(73) Патентообладатель АЦИЕНДЕ КИМИКЕ РИУНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО А.К.Р.А.Ф. С.П.А.(57) Предметом изобретения является применение бензидамида и его физиологически приемлемых кислотноаддитивных солей в качестве активного ингредиента для получения лекарственного препарата для лечения патологических состояний, вызванных фактором некроза опухоли . Предметом изобретения является применение бензидамина и его физиологически приемлемых кислотноаддитивных солей в качестве активного ингредиента для получения лекарственного препарата для лечения патологических состояний, вызванных фактором некроза опухоли . Бензидамин (, 9 ., 1976, . 147 . 1136) впервые был описан в патенте -3 318 905,предметом которого является группа веществ, проявляющих болеутоляющее, противовоспалительное и мышечно расслабляющее действие. Бензидамин широко использовался на практике в виде гидрохлоридной соли. При системном применении он, в основном, используется в качестве противовоспалительного и болеутоляющего средства. Местно же он используется, в основном, для лечения болезней, связанных с локальными воспалительными процессами, таких, как, например, миалгия, тендинит, вульвовагинит, гингивит, стоматит, воспаление слизистой оболочки ротовой полости и т.п. Кроме того, салицитат бензидамина использовался при лечении ревматических заболеваний.представляет собой негликозилированный полипептид с относительной молекулярной массой 17 500 (17,5 ) и известным аминокислотным порядком. Предполагают, что его активной формой является тримерическая форма ( , 1985, 230, 630-632 В.. , 1986, 320, 585-588. , 1989, 338, 225-228.. . ., 1992, 284, 905-910)., также известный как альфаили кахектин, принадлежит к семейству цитокинов и в этом качестве играет роль в стимулировании защитных реакций, вырабатываемых для защиты организма от внешних неблагоприятных воздействий ( .., 1987, 316, 379-385. ., 1991, 26, 221-227). С другой стороны, избыточное действиеможет само стать причиной патогенетического состояния из-за большой токсичности( А.а., 1992,127, 221-230). Доказано, чтоиграет весьма большую роль в некоторых очень серьезных патологических состояниях острой и хронической природы, таких, как, например, септический шок, кахексия ( , . ..., . .) и рассеянный склероз ( .,. ., 14, 124-129, 1993). Таким образом, в то время как в течение многих лет исследования вокругбыли направлены в основном на изучение его свойств, строения и получения, в последние годы возникла необходимость в препаратах,способных влиять на выработку или действие , с тем, чтобы использовать их в качестве терапевтического средства в патологических состояниях, в которых токсичные, бактериальные, вирусные или эндогенные агенты приводят, посредством стимулирования макрофагов, к выработке токсичных концентраций . 4553 1 Такие соединения, способные влиять на , хотя и посредством различных механизмов, были обнаружены. В частности, были сообщения о некоторых соединениях, способных защищать отдельные особенно чувствительные линии клеток от токсичного воздействия . Сурамин (ЕР-А-0 486 809), талидомид ( Е.Р. . . ., 173, 699-703, 1991) и некоторые производные глутаримидов, такие, как циклогексимид ( . 23, 254-5, 1991), оказывают влияние,хотя и посредством различных механизмов и со своими особенностями, на выработку . Напротив, винигрол (91/07953 Е. . . . 52, 5292-5293, 1987) оказывает влияние на действие , но не на его синтез. Пока не было выявлено антагонистическое действие в отношении к , никакой связи между этими соединениями установлено не было, ни по их структуре, ни по их клиническому использованию. На самом деле, сурамин, или 8,8-(карбонилбис(имино-3,1-фенилен карбонилимино(4-метил-3,1 фенилен)карбонилимино бис-1,3,5-нафтален трисульфоновая кислота, был известен как трипаноцид. Циклогексимид, или 4-(2-(3,5-диметил-2-оксо-циклогексил)-2-гидроксиэтил)-2,6-пиперидиндион, был известен как фунгицид. Винигрол, или 4,8 а(1 Н)-диол,4,4 а,5,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиметил)-8,9-диметил-12-(1 метилэтил)-(1-1 альфа, 4 бэта, 4 альфа бэта, 5 альфа, 8 бэта, 8 альфа бэта, 9, 12-1,5-бутанонафтален, был известен как гипотензивный и анти-тромбоцитарный аггрегант. Эксперименты, проведенные Заявителем, показали, что традиционные противовоспалительные средства,такие, как ибупрофен и индометацин, не подавляют(см. Пример 1). Теперь неожиданно было обнаружено, что бензидамин и его соли присоединения с физиологически приемлемыми кислотами защищают,, культуры чувствительных клеток от токсического действияи подавляют,, отеко-образующее действиев крысиной лапе. Эксперименты, проводимые до настоящего времени, показывают, что действие бензидамина и его солей присоединения с физиологически приемлемыми кислотами проявляется в отношении кв дозах, более высоких, чем дозы, принимаемые для достижения противовоспалительного эффекта. Таким образом, первым предметом настоящего изобретения является использование бензидамина и его солей присоединения с физиологически приемлемыми кислотами для получения лекарственного препарата для лечения патологических состояний, вызванных . Типичными примерами патологических состояний, вызванных , являются септический шок, кахексия или общее истощение, сопровождающее опухолевые заболевания ( ..,.,1229-12232, 1987), хронические вирусные или бактериальные инфекции, такие, как туберкулез или СПИД( ., 145, 149-154, 1990), или дегенеративные болезни, такие, как рассеянный склероз (., . .) или неспецифический язвенный колит. Следующим объектом настоящего изобретения является терапевтический метод лечения, заключающийся в назначении пациенту, страдающему от патологического состояния, вызванного , эффективного количества бензидамина или его соли присоединения с физиологически приемлемыми кислотами. На практике соединения, согласно настоящему, изобретению могут применяться в том виде, как они есть,но предпочтительно - в виде фармацевтических препаратов для системного употребления. Фармацевтические препараты, согласно настоящему изобретению, могут применяться как системно, так и местно. Системно они могут применяться в твердом виде, таком, как таблетки, драже, капсулы, порошки и формы медленного высвобождения, или в жидком виде, таком, как стерильные растворы для внутримышечных и внутривенных инъекций, суспензии и эмульсии. Фармацевтические препараты местного применения могут быть в виде вагинальных лекарственных форм, таких, как растворы для промывания, кремы и пены, в виде лекарственных форм для обработки ротовой полости, таких, как промывающие растворы и спрэи, а также в виде лекарственных форм для носа и уха,таких, как мази, пасты, кремы, пены, гели, растворы и порошки. Помимо общеизвестных наполнителей, препараты, согласно настоящему изобретению, могут содержать другие фармацевтические добавки, такие, как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, красители и ароматизаторы. Когда необходимо для конкретного лечения, препараты, согласно настоящему изобретению также могут содержать другие совместимые активные ингредиенты, одновременное применение которых является полезным. Практически используемое для терапии эффективное количество бензидамина или его солей присоединения с физиологически приемлемыми кислотами может изменяться в довольно широком диапазоне, который определяется такими известными факторами, как конкретно необходимое лечение, выбранный фармацевтический препарат и способ его применения. Тем не менее, оптимальное эффективное количество легко может быть определено лечащим врачом практическим путем. В общем, дневная доза изменяется предпочтительно в пределах от 0,1 до 10 мг/кг или, более предпочтительно, от 3 до 10 мг/кг бензидаминовой основы. Понятно, что в случае использования соли присоединения с 2 4553 1 кислотой необходимое количество препарата должно соответствовать вышеупомянутому количеству бензидаминовой основы. Фармацевтические препараты, согласно настоящему изобретению, могут быть получены следуя общеизвестным приемам фармацевтической химии, включающим смешивание, гранулирование и компрессирование, если это необходимо, или разнообразно смешивая и растворяя ингредиенты так, чтобы получить желаемый результат. Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, никоим образом, однако, не ограничивая его. Пример 1. Действие бензидамина, ибупрофена и индометацина на токсичность. Клеточные культуры 929 культивировались с( рекомбинант альфа- ) с или без добавления гидрохлорида бензидамина, ибупрофена и индометацина в количестве 31 мкг/мл в соответствии с. (.143, 251-261 (1991. Оптическая плотность растворов, которая дает прямое определение числа выживающих клеток, измерялась с помощьюМК, оборудованного 550 нм фильтром. Результаты приведены в табл. 1. Таблица 1 оптическая плотность 0,768 0,133 0,118 0,152 0,573 Пример 2. Действие бензидамина в поражении ткани, вызванном , у крыс. Этот тест был проведен на трех группах по 5 крыс каждая (мужские особи, порода , вес 101-125 г). Отек был вызван инъекцией крысам 40 тыс. единиц (0,1 мл) раствора( рекомбинант альфа) в правую заднюю лапу. Крысам второй группы (группа В) одновременно делалась инъекция гидрохлорида бензидамина в количестве 40 мг/кг, подкожно, а крысам третьей группы (группа С) перорально вводился индометацин в количестве 3 мг/кг. Объем лапы измерялся через время, указанное в таблице, с помощьюплетизмометра согласно С.. , 544-547,1962. Результаты приведены в табл. 2. Таблица 2 Группа Изменение объема лапы (мл) со временем 30 мин 1 ч 3 ч 90 70 90 50 30 30 110 40 90 Группа- контрольная, в группе В вводился бензидамин, в группе С вводился индометацин. Достоверность данных 0,01. 1. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей в качестве активного ингредиента для получения лекарственного препарата для лечения патологических состояний, вызванных фактором некроза опухоли . 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что патологическое состояние, вызванное , выбрано из группы, включающей септический шок, кахексию, общее истощение, сопровождающее опухолевые заболевания, хронические вирусные и бактериальные инфекции, дегенеративные заболевания. 3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что бактериальной инфекцией является туберкулез. 4. Применение по п. 2, отличающееся тем, что вирусной инфекцией является СПИД. 5. Применение по п. 2, отличающееся тем, что дегенеративным заболеванием является рассеянный склероз или неспецифический язвенный колит. 6. Способ лечения патологических состояний, вызванных , отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят бензидамин или его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли в эффективном количестве. 4553 1 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что патологическое состояние, вызванное , выбрано из группы, включающей септический шок, кахексию, общее истощение, сопровождающее опухолевые заболевания,хронические вирусные и бактериальные инфекции, дегенеративные заболевания. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что бактериальной инфекцией является туберкулез. 9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что вирусной инфекцией является СПИД. 10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что дегенеративным заболеванием является рассеянный склероз или неспецифический язвенный колит. 11. Способ по любому из пп. 6-10, отличающийся тем, что эффективное количество бензидамина в виде основания составляет 0,1-10,0 мг/кг в день. 12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что эффективное количество бензидамина в виде основания составляет 3,0-10,0 мг/кг в день. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.