Способ получения 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Рубинов Дмитрий Брониславович Рубинова Ирина Леоновна Лахвич Федор Адамович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси включающий ацилирование 4-метоксикарбонил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3 диона хлорангидридом пропионовой кислоты при комнатной температуре в присутствии триэтиламина, О-С-изомеризацию образующегося енолпропионата, омыление и декарбоксилирование, отличающийся тем, что енолпропионат подвергают О-С-изомеризации без выделения из реакционной среды в присутствии ацетонциангидрина при температуре 2030 С., 2-пропионил-5-(2,4,612566 1 2009.10.30 который является полупродуктом многостадийного синтеза тралкоксидима, действующего вещества современного гербицидного препарата грасп 1. Известен способ получения 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)-циклогексан-1,3 диона 1, который включает омыление и декарбоксилирование 4-алкоксикарбонил-5-(2,4,6 триметилфенил)циклогексан-1,3-диона, последующее ацилирование действием пропионового ангидрида в присутствии пропионата натрия при 160 С либо в присутствии пропионовой кислоты при 120-130 С 2. Недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта ( 50 ). Ключевой стадией большинства известных подходов к синтезу циклогексановых трикетонов является ацилирование -дикетонов 2, протекающее через промежуточно образующиеся енольные эфиры 3 и последующую О-С-изомеризацию последних в трикетоны 4 (схема 1). Эти подходы различаются использованием различных катализаторов процесса изомеризации. Для получения трикетонов с алифатической боковой цепью(1 алкил) в качестве катализаторов используют хлорид алюминия 3, хлорид олова 4 или другие кислоты Льюиса 5, имидазол 6, а также 4-диметиламинопиридин 4, 7. Для синтеза 2-ароилциклогексан-1,3-дионов (1 арил), которые оказалось невозможно получить с помощью перечисленных катализаторов, был предложен метод О-С-изомеризации в присутствии источника цианидионов, например, ацетонциангидрина 8-9. Схема 1 1 В схемах синтеза трикетонов с алканоильной боковой цепью для получения гербицидов ряда циклогексеноксима этот катализатор обычно не используют, хотя такая возможность известна 10. Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения 2-пропионил-5(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 1 из 4-метоксикарбонил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 5 (схема 2) (прототип) 11. По этому способу сначала проводят ацилирование дикетона 5 действием хлорангидрида пропионовой кислоты и триэтиламина, затем полученный при этом енолпропионат 6 подвергают О-Сизомеризации в трикетон 7, используя в качестве катализатора изомеризации 4 диметиламинопиридин. Осуществление в дальнейшем стадий омыления и декарбоксилирования трикетона 7 приводит к целевому трикетону 1 с общим выходом около 80 . Основной недостаток прототипа - использование на стадии О-С-изомеризации дорогостоящего катализатора - 4-диметиламинопиридина, в присутствии которого О-Сизомеризация енольного эфира 6 осуществляется путем его нагревания в толуоле при 100110 С в течение 4 ч, что вызывает загрязнение конечного продукта некоторым количеством продуктов осмоления, неизбежно протекающего при высокой температуре, в результате чего трикетон 1 по этому методу получается недостаточной чистоты (не выше 95 ). Недостатком является также необходимость выделять из реакционной смеси промежуточно образующийся енолпропионат 6, что сопряжено с выполнением таких операций, как экстракция, отмывка, высушивание и упаривание раствора. Задача изобретения - создание способа получения 2-пропионил-5-(2,4,6 триметилфенил)циклогексан-1,3-диона, позволяющего заменить дорогостоящий катализатор реакции О-С-изомеризации на более дешевый, проводить реакцию без дополнительного нагревания, без выделения енолпропионата и без снижения общей эффективности процесса. Поставленная задача достигается заявляемым способом получения 2-пропионил-5(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона 1, который включает ацилирование 4-метоксикарбонилдикетона 5 под действием хлорангидрида пропионовой кислоты и триэтиламина и О-С-изомеризацию образующегося енолпропионата 6, проводимую без его выделения при температуре 20-30 С, с последующим омылением и декарбоксилированием до целевого трикетона 1. Заявляемый способ отличается от прототипа тем, что в качестве катализатора О-Сизомеризации вместо 4-диметиламинопиридина используется широко применяемый в химической промышленности, доступный и дешевый ацетонциангидрин. Использование ацетонциангидрина удешевляет и существенно упрощает процесс получения трикетона 1,поскольку позволяет проводить реакцию О-С-изомеризации при температуре 20-30 С, а все стадии процесса осуществлять без выделения промежуточно образующихся продуктов, что повышает технологичность процесса. Благодаря низкой температуре изомеризации предотвращается осмоление реагентов, в результате чего трикетон 1 по заявляемому способу получают с чистотой, по данным ВЭЖХ, не ниже 98 , и общий выход продукта повышается до 85 . Для демонстрации сущности данного изобретения приводится нижеследующий пример, иллюстрирующий, но не ограничивающий объема изобретения.(1,0 мол) 4-метоксикарбонилдикетона 5. Реакционную смесь перемешивают до полного растворения дикетона и при охлаждении прикапывают 89 мл (1,1 мол) свежеперегнанного хлорангидрида пропионовой кислоты так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 20-25 С. После 15-минутного перемешивания при комнатной температуре, в течение которого образуется О-ацильное производное 6, добавляют двойной избыток 280 мл(2 мол) триэтиламина и 9,1 мл (0.1 мол) ацетонциангидрина. Реакционную смесь перемешивают в течение 5-6 ч при 20-30 С (контроль по ТСХ за исчезновением эфира 6). Если остается непрореагировавший О-ацилат, добавляют еще такую же порцию ацетонциангидрина и продолжают перемешивание еще 3-4 ч. Хлористый метилен и избыток триэтиламина отгоняют на роторном испарителе (может возвращаться и вновь использоваться), к остатку добавляют раствор 126 г (3.15 мол) гидроокиси натрия в 1 л воды. Реакционную смесь нагревают до 95-100 С при перемешивании в течение 2-3 ч, при этом через небольшой дефлегматор отгоняют триэтиламин. Подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2, добавляют 800 мл толуола и нагревают до 80-90 С до окончания выделения газов (контроль по ТСХ). После охлаждения органический слой отделяют, а водный экстрагируют толуолом (100 мл). Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют через сантиметровый слой силикагеля, силикагель на фильтре промывают 50 мл толуола. Растворитель удаляют на роторном испарителе, маслянистый остаток кристаллизуют из петролейного эфира при -10-20 С. Т. пл. 91-92 С. Выход трикетона - 2-пропионил-5-(2,4,6-триметилфенил)циклогексан-1,3-диона (1) 243 г Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4