Маскирование вкуса порошков

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Байер Текнолоджи Сервисиз ГмбХ(73) Патентообладатель Байер Текнолоджи Сервисиз ГмбХ(57) 1. Твердое вещество с покрытием для ингаляции или орального применения, содержащее порошкообразное твердое вещество, выбранное из группы, включающей биологически активные вещества для лечения, облегчения протекания и профилактики болезней людей или животных, со средним диаметром частиц 50 от 1 мкм до 40 мкм и нанесенное на частицы покрытие толщиной от 1 мкм до менее 20 мкм из гидрофобного обволакивающего материала в количестве 50-90 от суммы масс порошкообразного твердого вещества и гидрофобного обволакивающего материала, причем гидрофобный обволакивающий материал представляет собой воск с температурой плавления от 30 до 180 С, смолу, полиметакрилат или его сополимер. 2. Твердое вещество с покрытием по п. 1, отличающееся тем, что толщина покрытия составляет 1-5 мкм, предпочтительно 1-3 мкм. 15661 1 2012.04.30 3. Твердое вещество с покрытием по п. 1 или 2, отличающееся тем, что средний диаметр частиц 50 порошкообразного твердого вещества составляет 2-10 мкм. 4. Твердое вещество с покрытием по п. 1, отличающееся тем, что средний диаметр частиц 50 порошкообразного твердого вещества составляет 4-6 мкм. 5. Способ получения твердого вещества с покрытием по любому из пп. 1-4, при котором порошкообразное твердое вещество, выбранное из группы, включающей биологически активные вещества для лечения, облегчения протекания и профилактики болезней людей или животных, со средним диаметром частиц 50 от 1 мкм до 40 мкм, распределяют в растворе гидрофобного обволакивающего материала, выбранного из воска с температурой плавления от 30 до 180 С, смолы, полиметакрилата и его сополимера, в растворителе,который не растворяет порошкообразное твердое вещество, снижают температуру полученной смеси для осаждения твердого вещества с покрытием таким образом, чтобы на частицах порошкообразного твердого вещества образовалось покрытие из гидрофобного обволакивающего материала толщиной от 1 мкм до менее 20 мкм, и, при необходимости,выделяют твердое вещество с покрытием. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что гидрофобный обволакивающий материал представляет собой воск с температурой плавления от 50 до 70 С. 7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что растворитель представляет собой гептан или метилциклогексан. 8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что распределение осуществляют при температуре примерно 60 С, а снижение температуры смеси осуществляют до температуры примерно 20 С. 9. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что выделяют твердое вещество с покрытием путем распылительной сушки. 10. Применение твердого вещества с покрытием по любому из пп. 1-4 в качестве порошкового средства для ингаляции или для орального использования. Предлагаемое изобретение касается новых, с маркированием вкуса порошков для ингаляции или орального применения, простого способа их изготовления и их применения для введения биологически активных веществ. При вдыхании веществ с горьким вкусом, как правило, появляется плохой вкус во время или после ингаляции, что часто приводит к меньшему приему средств для ингаляции их потребителями. Поэтому желательно маскирование вкуса или ароматизирование вдыхаемых порошков. Комплаэнс повышается, что является пригодным и в максимально возможной степени осуществимо при оральных препаративных формах. Несмотря на то что в современных препаративных формах для ингаляции эффективная дозировка чрезвычайно высока (90 активного вещества достигает легких), то вместе с тем нанесение вреда во вкусовом отношении неизбежно. Вкусовое восприятие человека реагирует, как правило, на крайне незначительные ухудшения вкуса. Поэтому маскирование, которое не влияет на хорошую эффективность сухих порошков для ингаляторов, предоставляет однозначное преимущество на рынке по сравнению с составами без маскирования вкуса. Маскирования вкуса средств для ингаляции, описываемые в литературе, ограничиваются распылением ароматических веществ, как, например, в 2001/26630, 93/17663,11-106339. Инкапсулирование больших тел, например таблеток, в основном известно. Также известно, что микрокапсулы в большом диапазоне свыше 200 мкм могут инкапсулироваться,например, в так называемых машинахдля нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. 2 15661 1 2012.04.30 Меньшие размеры зерен могут покрываться посредством конденсации - заключения в оболочку, при этом конечно требуется испаряющийся материал для покрытия (смотри, , ,,2003). Заключение в оболочку порошков для управляемого разъединения описано в-, . .84 (2),1998, 717-725. Далее в 19753794 приведены покрытия ингалируемых порошков для улучшения растекаемости, например, на основе электростатически заряженного обволакивающего вещества. Общепринятые способы, однако, не применимы для маскирования вкуса порошков с размером частиц (50) около 5 мкм, так как они приводят к слишком толстому слою покрытия. Например, при покрытии таблеток применяют, как правило, обычно 2-10 мг материала для покрытий на см 2, что соответствует толщине слоя от 20 до 100 мкм. Однако способ инкапсулирования предназначенных для ингаляции порошков может основываться на нанесении только очень тонкого обволакивающего слоя, так как иначе аэродинамический диаметр частиц слишком сильно изменяется и инкапсулированный порошок в последующем больше не пригоден для ингаляции. При этом аэродинамический диаметр частицы определяется как диаметр шара с нормированной плотностью 1 г/см 3, который имеет скорость оседания такую же, как и сама частица. Одновременно тонкие нанесенные слои должны приводить однако к плотному обволакиванию, которое обеспечивает освобождение только через 15-30 минут, так как в ином случае желаемое маскирование вкуса не обеспечивается. Другие недавно разработанные методы инкапсулирования, такие как соизмельчение или центробежные псевдоожиженные слои, показывают или плохое маскирование вкуса,или проблемы, например при гигроскопичных веществах (лимонная кислота), которые склонны к агломерации, вследствие чего инкапсулированные порошки не могут больше использоваться. Поэтому возникла необходимость в способе изготовления порошков с маскированием вкуса путем инкапсулирования, который приводит к тонкому, тем не менее также плотному наносимому слою, и одновременно его осуществление является простым и малозатратным. Неожиданным образом было найдено, что эта задача решается способом, включающим распределение порошкообразного твердого вещества, выбранного из группы, включающей биологически активные вещества для лечения, облегчения протекания и профилактики болезней людей или животных, со средним диаметром частиц 50 от 1 мкм до 40 мкм, предпочтительно от 2 мкм до 10 мкм, наиболее предпочтительно примерно от 4 мкм до 6 мкм, в растворе гидрофобного обволакивающего материала, выбранного из воска с температурой плавления от 30 до 180 С, смолы, полиметакрилата и его сополимера, в растворителе, который не растворяет порошкообразное твердое вещество, затем снижение температуры полученной смеси для осаждения твердого вещества с покрытием таким образом, чтобы на частицах твердого порошкообразного вещества образовалось покрытие из гидрофобного обволакивающего материала толщиной от 1 мкм до менее чем 20 мкм, и, при необходимости, выделение твердого вещества с покрытием. При этом доля гидрофобного обволакивающего материала может варьироваться. Как предпочтительное рассматривается содержание гидрофобного обволакивающего материала в диапазоне от 50 до 99 вес.(относительно суммы порошкообразного твердого вещества и гидрофобного обволакивающего материала), так что толщины слоя средства для нанесения покрытия получаются от 1 мкм до менее чем 20 мкм, предпочтительно от 1 мкм до 5 мкм и наиболее предпочтительно от 1 мкм до 3 мкм для различных диапазонов величин частицы. 3 15661 1 2012.04.30 Способ согласно изобретению пригоден в принципе для всех видов порошкообразных твердых веществ. При этом предпочтительно речь идет о биологически активных веществах, т.е. веществах из ряда средств для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний людей или животных, как например лекарственные средства для лечения ацидоза,акалептики/антигипоксемические средства, анальгетики/антиревматические средства,средства против анемии, аритмии, антибиотики/средства против инфекции, средства против слабоумия, антидиабетические средства, противоядия, противорвотные/против головокружения средства, антиэпилепсические средства, гемостатические средства,противогипертонические средства, средства против гипогликемии, противогипотонические средства, антикоагулянты, противогрибковые средства, антипаразитные средства,антипротозойные средства, противовоспалительные средства, противокашлевые/отхаркивающие средства, средства при артериосклерозе, бронхолитические/антиастматические средства, желчегонные средства и средства для терапии желчных путей, холинэргики,кортикоиды, дерматики, диуретики, средства для стимулирования кровообращения, средства против вредных привычек/средства для лечения непреодолимых патологических влечений, ингибиторы энзимов, препараты при ферментной недостаточности и транспортные белки, фибринолитики, гериартрические средства, противопадагрические средства, гинекологические средства, гепатические средства, снотворные/седативные средства, иммуномодуляторы, сердечные средства, средства при ишемической болезни сердца,слабительные средства, средства, понижающие уровень липидов в крови, местноанестизирующие средства/неврологические лечебные средства, средства при гастроэнтерите,средства при мигрени, миорелаксанты, офтальмологические средства, средства против остеопороза/регуляторы кальциевого обмена, отологические средства, психофармацевтические средства, ринологические средства/тонизирующие средства, средства для терапии щитовидной железы, половые гормоны и их ингибиторы, спазмалитики/антихолинэнергетические средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов, противотуберкулезные средства, средства для лечения заболеваний, связанных с изменением функций организма,урологические средства, средства для терапии венозной недостаточности, витамины, цитостатики, другие противоопухолевые средства и протективные средства. В качестве примера можно было бы назвать болдин, хинолон, кипрофлоксацин, макролид, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, норфлоксацин,моксифлоксацин, паклитаксел, празиквантел, сульфонамид и тетрациклин. Материалом для покрытия являются гидрофобные, не содержащие воды материалы. В смысле данного изобретения под гидрофобными следует понимать также водонерастворимые или только ограниченно водорастворимые материалы. Материал для покрытия должен быть практически нерастворимым в воде при температуре 25 С приот 6 до 7,5 или растворяться по крайней мере 1000 мг/кг. Такими гидрофобными материалами могут быть воски с диапазоном плавления от 30 до 180 С, такие как парафины, натуральные воски, пчелиные воски, воск канауба, насыщенные углеводороды формулы 22, синтетические воски, воски Фишера-Тропша, стеарины, макроголстеарат и химически модифицированные типы воска, винилполимеризат, эфирный воск на основе горного воска и жирные кислоты горного воска смолы углеводородная смола из нефти, полимеризаты ненасыщенных ароматических 9-/10-углеводородов с или без фенола, алифатически модифицированные ароматические 9-/10-углеводороды с одной ненасыщенной алифатической компонентой, инденокумароновая смола, полимеризаты ненасыщенных ароматических углеводородов из угля,модифицированная фенолом инден-кумароновая смола, сополимер ненасыщенных 9/10-углеводородов из угля с фенолом полиметакрилаты и их сополимеры полилактиды и полилактид гликолид сополимер 4 15661 1 2012.04.30 хитозан, натуральные продукты из содержащих хитин природных веществ и их химических модификаций нерастворимые в воде полиэфирные соединения, полиэфир-полисульфон химически модифицированные производные целлюлозы, их ацетаты, сукцинаты,сульфонаты с водонерастворимыми свойствами, как описано выше. Примерами таких гидрофобных средств для покрытия являются воск канауба фирмы, а также смола фирмы, например типы 5203, 4110,6202, 6805,80 и 100, смолы и новолачная смола фирми , эудрагиты, в частности -типа 100 и , фирмы, хитозан фирмы , гидроксипропилметилцеллюлозаацетатсукцинаты фирмы - . Для осуществления способа согласно изобретению пригодными растворителями являются, например, жидкие при комнатной температуре ароматические или алифатические углеводороды, в частности линейные или циклические алканы, которые, при необходимости, могут быть разветвленными. Также пригодны органические растворители, особенно выбранные из ряда короткоцепочных спиртов с 1-10 атомами углерода, такие как метанол,этанол, 2-пропанол, короткоцепочных гликолей, как, например, этиленгликоль, 1,2 пропиленгликоль, короткоцепочных кетонов с 3-10 атомами углерода, как, например, ацетон, 2-бутанон, карбоновых кислот, как, например, уксусная кислота, простых эфиров,как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или метил-трет-бутиловый эфир,сложных эфиров, как, например, метилацетат, этилацетат или метиловый эфир муравьиной кислоты, гетероциклических аминов, например, пиридины, формамидов, например,диметилформамид или также -метилпирролидона или диметилсульфоксида. Наиболее предпочтительными растворителями являются -гептан и метилциклогексан. Названные выше растворители могут применяться соответственно отдельно или в смеси. После приготовления смеси из порошкообразного твердого вещества, растворителя и гидрофобного обволакивающего материала путем снижения температуры (осаждение на холоду) происходит образование твердого вещества с покрытием. Обычно приготовление упомянутой смеси происходит при температуре 50 С, предпочтительно от 40 до 100 С. Для осуществления осаждения на холоду на второй ступени обычно охлаждают до температуры 20 С, предпочтительно от 40 С. Концентрация гидрофобного обволакивающего материала составляет, как правило,примерно от 5 до 25 , в зависимости от растворимости, а также выше или ниже. Следует работать только с насыщенными растворами. Доля порошкообразного твердого вещества в указанной смеси составляет, как правило, от 1 до 90 , предпочтительно от 5 до 20 . Выделение твердого вещества с покрытием после его образования осуществляется известными методами, например распылительной сушкой. Частицы твердого вещества, изготовленные по способу согласно изобретению, к удивлению обнаруживают лишь очень тонкий слой покрытия, так что величина частицы и особенно ее аэродинамический диаметр едва изменяются. Тем не менее эти твердые частицы показывают успешное маскирование вкуса. Изготовленные способом согласно изобретению частицы твердого вещества с покрытием поэтому идеально подходят для применения в качестве порошкового средства для ингаляции или оральных форм применения, которые также требуют при надкусывании или прожевывании эффективного маскирования вкуса. К тому же малая величина частиц препятствует при оральной форме применения прокусыванию капсулы при жевании. Это особенно предпочтительно при применении в качестве жевательных таблеток, а также лекарственных средств для детей и животных. Другим преимуществом при оральном применении является улучшенное ощущение во рту, так как маленькие частицы не воспринимаются как частицы. 15661 1 2012.04.30 Изобретение иллюстрируется последующими примерами, не ограничиваясь однако ими. Примеры. Пример 1 (празиквантел с 80). 2,8 г измельченного празиквантела с величиной частиц 10 мкм (распределение зерен по размеру после инкапсулирования 909,0 мкм 101,5 мкм, твердое вещество диспергировано в миритол, 120 ультразвук,, линза 100 мм) вмешали при 70 С в раствор 22,8 г 80 (коммерчески полученный от) в 200 г гептана. Затем температуру полученной смеси снижали до 20 С со скоростью охлаждения 10 /час при перемешивании мешалкой с диском диаметром 57 мм при 500 об./мин и полученные капсулы изолировали путем распылительной сушки в лабораторной распылительной сушилке Бюхи с пневматическим соплом диаметром 0,5 мм при температуре подводимого воздуха 140 С и температуре отходящего воздуха 80 С. Размеры частиц инкапсулированного празиквантела лежат в области примерно 29 мкм (10 и 90, см. выше). Тесты вкуса показывают, что горький вкус после накладывания состава на язык и через интервал в 10 минут не обнаруживается. И жевание смеси через несколько минут не приводит к высвобождению вкуса. Пример 2 а- (ципрофлоксацин с воском канауба). Здесь также измельченное вещество вмешивали в раствор воска и температуру снижали так, что воск осаждался. Выделение осуществляли распылительной сушкой. Содержание биологически активного вещества изменяли между 5 и 20 . Измельченный ципрофлоксацин с величиной частиц от 0,5 до 9 мкм (10 и 90 в 3 распределении) был замешан в приведенных долях (относительно гидрофобного обволакивающего материала) при 60 С в раствор воска канауба (коммерчески полученный от фирмы). После этого температуру полученной смеси снижали до 20 С со скоростью 10 /час при постоянном перемешивании лопастным колесом диаметром 60 мм при 450 об./мин и полученные капсулы отделяли распылительной сушкой в лабораторной распылительной сушилке Бюхи аналогично примеру 1. 2 342 г метилциклогексана, 38 г воска канауба, 2 г ципрофлоксацина 2100 г метилциклогексана, 28 г воска канауба, 7 г ципрофлоксацина 2 303 г гептана, 30 г воска канауба, 1,6 г ципрофлоксацина 2 150 г гептана, 15 г воска канауба, 3,8 г ципрофлоксацина. На фигуре показаны фотографии капсул (полученные с помощью растрового электронного микроскопа), полученных в примере 2 а. Успешное маскирование вкуса устанавливалось следующим образом материал с нанесенным покрытием клали на язык и примерно через 10 минут выплевывали. Сильно горький вкус биологически активного вещества не был замечен. Для сравнения тестировалось чистое биологически активное вещество горький вкус появлялся очень быстро и вкусовой тест пришлось завершить преждевременно. Пример 3 (не по изобретению). По известному способу изготовили коацерваты празиквантела общеупотребительными средствами инкапсулирования желатином и карбоксиметилцеллюлозой (КМЦ) и подвергли отверждению. Однако они обнаружили в воде более быстрое высвобождение, чем вещество без нанесенного покрытия, маскирование вкуса не могло быть достигнуто. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6