Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор 5-альфа-редуктазы и блокатор альфа1 -адренергического рецептора

Изобретение относится к новому способу лечения больных например людей с доброкачественной ллтертшазией предстательной железы(ДГПЖ). который включает печение путем назначения терапевтически эффективного количестваДоброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) поражает значительное число мужчин з возрасте старше 50 лет и обычно требует хщтргмешого вмешательства на прогрессирующей стадии для ослабления болезни. аИзвестно, что тестостерон (Т) выделяется надпочечниками но в периферийных участках,включая печень. кожу и предстательную железу,может подвергаться превращению в дигидротес тостерончерез промежуточное использование 504- редуктазы ДП предпочтительно связывается ядром клеток предстательной железы, указывая таким образом что ДП, а не Т, является первичным андротеном. который необходим предстательной железе для роста и жизнедеятельности. Эти данные привели к предположению. что путем ингибирования Ба- редуктазы может быть уменьшено образование ДГГ и достигнуто восстановление предстательной железы.обладает положительным влиянием на доброкачесгвеннутс гиперплазию предстательной железы. Финастерид представляет собой 4 азастероид и является конкурентоспособным ингибитором фермента. Он не обладает сродством к андрогенному рецептору и, следовательно, не должен,как ожидается. вмешиваться в процесс связывания и действия Т в таких тканях, как мышцы, которые реагируют на Т, и, следовательно. не должен ПРИВОДИТЬ К выраженности ЖЕНСКИХ признаков. Типичными Агава-стероидными ингибиторамиБа- редуктазы являются 4 азастероидьт, разработанные фирмой Мерк (см. Пат. США 4377584,Размуссон и др. Пат. США 4220735. Размуссон и до. Пат. США 4845104, Карлин и др. Пат. США 4760071. Размуссон и др. , в которых раскрывается финастерид представляющий собой 178- (М-трет.-бутил)-карбамоил 4-аза- 5 а андрост-Ьен 3 он известный под торговой маркой ПРОСКАР Пат, США 4732897, Квинелли и др. Пат. США 4859681. Размуссон и др. Евр. Пат. 0155076 Евр. Пат. 0004949 и Евр. Пат. 0314189.Во многих случаях полная остановка процесса увеличения предстательной железы сопровождается симптоматичным ослаблением никрутии, нерешитепьностью и затруднением при мочеиспускании. Однако симптоматическое ослабление наблюдается не во всех случаях Если ингибитор5 и- редуктазы замедляет скорость развития процесса роста предстательной железы без сопутствующего сокращения то ослабление симптомами может не наблюдатьсяВ данной области желательным является именно сочетание терапии как для лечения причин, вызывающих ДГПЖ так и для лечения кратковременных симтомов самой болезни.Данное изобретение предлагает способ лечения страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы больных, подвергнутых ПеЧгНИЮ С Помощью 4 азастероидного ингибитора Ба- редуктазы и имеющих недостаточное ослабление симптоматики нуждающихся в таком лечении. которое включает стадию назначения таким больным терапевтически эффективного количестваингибитора Бот- редуктазы. 178- замещенного 4 а 3 астероида 178- заме-щенного неазастероида,1713- ацил-З-карбоксландрост-ЗБ-диена, производного бензоилашнофеноксибутановой тсттоты. конденсированного бенз(тиоамида или производного циннамоилащда. ароматических 12 диэфиров или тиоэфиров. ароматических ошвациламинофеноксиалтсановьтх кислот, орто тиоалкилациламино феноксиалкановых кислот,их фармацевтически приемлемых солей и эфиров вон - бпокатором. Таким образом, объединенный эффект инги битора Ба- редуктазты. ингибирующего образование ДГГ в предстательной железе, и блокатораос 1- адренергического рецептора, например те разосина. приводит к достижению большего воздействия на подавление роста и симптоматическое ослабление процесса ослабления предстательной железы, чем это достигалось при самостоятельном использовании каждого агента.В соответствии с одним из предпочтительных аспектов настоящее изобретение обеспечивает эффективный способ лечения ДГПЖ у больных нуждающихся в ослаблении симптоматики, путем назначения терапевтически эффективных количествос 1 блокатора в сочетании с ингибитором 51 редуктазы, или их фармацевтического препарата Активные соединения могут применяться вместе или в любом порядке, описанном ниже.Понятие больной. нуждающийся в таком лечении относится к больным мужского рода с функционирующими половыми железами, которыхлечат с помощью ингибиторов Бод- редуктазы по терапевтической программе, направленной на борьбу с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и которые, как обнаружено, нуждаются в ослаблении симптоматики.количеств ингибитора а- редуктазы и 011- блока тора в соответствии с настоящим изобретением эффектюно лечит неблагоприятные симптомыДГПЖ включая никрутию. нерешительность. уменьшение потока мочи. и им подобные симптомы. Показано. что стимулирование ос- адреноре цепторов вносит вклад в блокаду доброкачественной гитерттпазии предстательной железы (М. Кайнэ идр. . Вг. 1 Цгот , Уот 48, рр. 255-263, 1977).Блокаторы а- адренергического рецептора действуют обычно как антигилертензивные агентыза счет блокирования учаспюв х адренергичест кого рецептора Они расслабляют стромальные(мяпше) ткани в мочевом пузыре, которые вызывают контактировгние волокнистых тканей при стимупированш с помощью норадреналина, что приводит к уменьшению мочевого потока. Следовательно, воздействие и блокатора заключается в расслабпении волокнистых тканей и увеличениидействия при этих условиях Существуют очень заметные отличия в отно сительных способностях ах- адренергических блокирующих агентов в подавлении влияний сим латомиметричеомх аминов на двух подвидах осрецепторов Известно. что Празозин обладаетнамного большей способностью блокировать 01(постоинаптичесттих) рецепторы, чем осг- рецеп торы. которые наряду с другими эффектами, модулируют нервное высвобождение медиатора(проеположительные досинаптические рецепторы). Феноксибензамид представляет собой среднесе пективный 01- блокирующий агент, тогда какпентоламин толыо в 3-5 раз более эффективен в ингибировании а- рецепторов, чем осг- адренер гических рецепторов. Напротив. уохимбин является селективным аг- блокатором и, как показано, ПРЭДОТВОЭЩЗЕТ атггигилертензивное действие КПОНИДИНЗ, 112 агонистапредпочтительно 01 блокаторы и проявляют незначительную цг блокирующую активность.Примерами о адренергических рецепторных блокаторов являются теразозин (Аэрон-нули),химическое название 1(4 амино-6,7-диметокси 2 хиназолинил)4(тетрагидро 2 фуранищкарбонил пиперазин, который описан в Пат. Германии 264186 и Пат. США 4026894 доксазозин (Рбгег-Сагоига). химическое название 1(4 амино-6.7 диметокси 2 хиназопинил)4(Ртег-Мтптргез), мическое название 1-(4 амино-ЪУ-диметокш-Е- хтлназопинил-4(2 фуранилкарбонилутитеразм. который описан в Брит. Пат. 1156973. Пат. ОЛА 3511836 и Гоп Заявке 7206067 буназозот (Занеси-Ватты), хилмическое название 1 ч 4 аъито 6.7 диметокси 2 хиназопинип)гексагидоо 4(1 оксобутип)-1 Н 1,4 диа 3 епин которьй описан в Бельгийской заявке 806626. Пат. США 3920636 и в Яп заявке 75140474 индораьиа (закатом/Чует), ммнеаще название М-1-2(1 Н-идол 3-ил)этип -4 пиперидинил бензащд который описан в Пат1 где пунктирная лития представляет собой двойную связь, если она присутствует, Ед и На независто другот друга представляют собой атом водорода метит или этил22 представляет собой углеводородный ра дикал. выбираемый из числа линейного или разветвленного. насыщенного или ненасыщенного апкила, цикпоапюлпа. или аралкипа с 1-12 атомами углерода или моноцишичеатого арила, возможтю содержащего 1 или более низших алкильных заместителей с 1-2 атомами угттерода и/или оди-т или более заместителей из числа атомов галогенак представляет собой галоген или метилК представляет собой водород или В- метилК представляет собой водород, а- метил или В- метил, а таюке его фармацевтически приемлемые ооли или эфиры.В лредпоъп-ительном воплощении соединение формулы , которое тюжет быть использовано в способе настоящего ткэобретения. имеет формулуКг представляет собой разветвленный алкил,цикпоалэшл. арапкил с 4 12 атомами углерода,фенил. возможно замещенный метилом, атомомхлора и фтора. замещенный или незамещенный 1, 2 адамантил. 1- 2 адамантилметил 1, 2 или 7-норбпрнанил, 1, 2 или ЪнорборнанилметилТипичными соединениями настоящего изобретения являются следующие соединенияСоответспзуюцше соединения из перечисленных выше соединений. в которых 4 азазаместитель замещен в каждом из названных выше соединений атомом водорода. ментом или этилом. образуя различные М-заместдели. могут содержать двойную связь, которая показана пунктирной линиеймогут быть замещены одним или несколькими заместителями ъв числа следующих С 1 С 4представляет собой атом водорода или С 1-С 4 линейный/разветвленный алкил. включая метил,этил СН 2 ОН ОН ОК где заместитель К предс тавляет собой С 1 С 4 тинейный/разветвпенныйЗПКИП, ВЮТЮЧЭЯ МЕТИЛ, ЭТИП ЭТОМ галогена, ВКЛЮЧЗЯ фтор. бром йод СООН СООН, где заместитель Кснг ннг сна МНСОК где заместитель В представляет собой С 1 С 4 тинейный/разветвленныйл-сульфо-фенип или цианогрупла, аминогруппа адамантильного или норборнанильного фрагментаможет быть таюке замещена как заместитель К 1 метилом и зтилом. а также атомом водорода.Таюке под объем данного изобретения подпадают фгрмацевтически приемлемые соли и эфиры. если у замещенного апкильного циклоалкипьного. аралкильного, адамантильного или норборнанильного фрагмента присутствует основная или кислотная группа. Когда присутствует ъшслотный заместитель, то естъ СООН-группа,может быть получена аммонийная, натровая, капиевая И кальциевая СОПЬ, а таюке ИМ подобные соли. которые используются в качестве дозирующей Формы.Когда в соединении присутствует основная группа, например аминогруппа, то в дозирующей форме используются кислые соли, то есть гидрохлориды, гидробромиды, ацетаты ламоаты и др.Кроме того. в том случае. когда в соединении присутствует СООН-группа могут быть получены фармацезтически приемлемые соли, например ацетат, малеат, пивалоилоксиметильная и им подобные соли. а также эфиры, известные в данной области. для модификации растворимости или гидролитических свойств для применения в препаратах с постоянным выделением или в пролекарственных препаратахТипичными примерами заместителя Кг являютсяТипичными примерам заместителя Кг,представляющего собой замещенный норборнанильный фраплент, являются (НБ норборнанил) 2-НБ 177 триметил-4-фенип-2-НБ 3 карбокси-2-НБ Зфенил-2-карбокси-2 НБ 2 циано 3-фенил-2 НБ Згидрокси 477 триметил-2 НБ 6-гидроксиметил 2-НБ 5 циано 2-НБ 3-аллип 2 НБ 1 НБ 77-диметил 1 гидроксиметил-2-НБ Зметокси 477 триметил 2-НБ Заминокарбонип-2-НБ 3 зтоксикарбонил 2-НБ 33-диметип-2 НБ 7 оксо 1-НБ 3-фенил 2-НБ 1-карбоксиметил 77-диметил 2 НБ 1 этил 2 НБ 1 метил 2-НБ 22,33,556677-декафтор 1 НБ 3 гидрокси 2 НБ 3-хлор-2-НБ 3(п-метоксифенил)2 НБ 2.2-диметил-3-метилен-7 НБ 3-оксо 2-НБ 1 метокси 2 НБ 7-НБ 3-изолролил 2-НБ 2 бром 1 НБ 3 хпор 1-НБ и им подобные.Методики получения соединений формулы изобретения, включая указанные выше. хорошо известны в данной областиНовые соединения формулы данного изобретения могут быть получены по методу. в котором в качестве исходного соединения используется известный стероидный эфир (ША) формулы( 17 в- (карбометокси)-4 аза 5 х андростан 3-он) который включает следующие воз