Композиции, содержащие эпотилон, и способы их получения

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что доза находится в диапазоне от 16 мг/м 2 до 29 мг/м 2.7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что доза составляет 22 мг/м 2.8. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что композицию вводят пациенТу КЕОКДЫС 3 НСДСЛИ ИЛИ СЖСНСДСЛЬНО В ТСЧСНИС 3 НСДСЛЬ С ПОСЛЕДУЮЩИМ ССМИДНСВНЬЕМ периодом восстановления.9. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что композицию вводят пациенту каждые 3 недели.10. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что композицию вводят пациенту еженедельно в течение 3 недель с последующим семидневным периодом восстановпения.11. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественного новообразования в виде раствора для парентерального введения, содержащая (18, 38, 78, 1 ОК, 118, 128, 1611)7,1 1 -дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1 -ил)-8,8 12,1 6-тетраметил 4,17-диоксабицикло 14.1.Огептадекан-5,9-дион, гидроксипропил-В-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир В-циклодекстрина, маннит, трометамол, соляную кислоту и воду.б) готовят водный раствор гидроксипропил-З-циклодекстрина или простого сульфобутипового эфира З-циклодекстрина, добавляют маннит и трометамолв) при необходимости доводят рН полученной на стадии б) смеси до значения от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, предпочтительно 7,4, с помощью соляной кислотыг) смешивают полученные растворы а) и б) или а) и в)Д) при необходимости осуществляют стерильную фильтрациюе) высушивают раствор для удаления растворителя с получением твердой композиции.в) готовят водный раствор гидроксипропил-В-циклодекстрина или простого сульфобутилового эфира В-циклодекстрина, добавляют маннит и трометамолг) при необходимости доводят рН полученной на стадии в) смеси до значения от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, предпочтительно 7,4, с помощью соляной кислотыд) растворяют порошок, полученный на стадии б), в растворе, полученном на стадии в) или г)е) при необходимости осуществляют стерильную фильтрациюж) удаляют растворитель из полученного раствора с получением твердой композиции.15. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что спирт, используемый на стадии а), представляет собой этанол.16. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксическим действием, содерЖащая (15, 35, 75, 10 К 115, 125, 16 К)-7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10(проп-2-ен-1-ил)-88, 1 2, 1 6-тетраметил-4,17 диоксабицикло 14. 1 .Огептадекан-5,9-дион,гидроксипропил-В-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир В-Циклодекстрина,Маннит и трометамол, полученная способом по п. 12.17. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксическим действием, содерЖащая (15, 35, 75, 1011, 115, 125, 16 К)-7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10(проп-2-ен-1-ил)-88,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло 14. 1 .Огептадекан-5,9-дион,гидроксипропил-В-Циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир В-циклодекстрина, МаННИТ И трометамол, ПОЛУЧСННЗЯ СПОСОбОМ ПО П. 13.Настоящее изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов эпотилонов и композиций, пригодных для парентерального введения,такого как внутривенное введение.Эпотилоны относятся к классу встречающихся в природе веществ с цитотоксическим действием, которые следует вводить парентерально. К сожалению,встречающиеся в природе вещества не являются достаточно стабильными, химически или метаболически, для предоставления возможности использования в виде лекарственных средств. Лактоновая структура в эпотилоновом скелете обуславливает чувствительность молекулы к разложению, в особенности при повышенных значениях рН таких как значения рН выше нейтрального. Кроме того, эпотилоны являются высоко липофильными веществами и практически нерастворимы в воде, поэтому внутривенное введение соединений этого класса чрезвычайно затруднено. Для парентерального введения лекарственных препаратов необходимо, чтобы эпотилоны были полностью растворены в растворителе, совместимом с физиологическими жидкостями, такими как кровь.Некоторые успехи были достигнуты в получении новых производных эпотилонов, которые обладают как химической, так и метаболической стабильностью,достаточной для развития лекарственных средств. Кроме того, производные эпотилонов должны превышать свойства естественных производных относительно их терапевтического интервала, селективности их действия и/или нежелательных побочных токсических действий и/или их терапевтической эффективности. В Ж/О 00/66589 описаны такие улучшенные эпотилоны, в которых шестой атом углерода эпотилона, приведенного на странице 1 заявки Ч/О 00/66589, имеет алкенильный,алкинильный или эпокси радикал. Однако, такие дополнительные боковые цепи делают такие эпотилоны даже еще более липофильными и плохо смачиваемыми в растворителях, что делает их приготовление в виде лекарственных средств еще более затруднительным для специалиста в данной области техники.Были описаны некоторые способы повьппения растворимости трудно растворимых в воде лекарственных средств для получения лекарственных препаратов,пригодных для парентерального введения. В 15 6,4 О 7,079 (Шапззеп РЬагта) описаныкоторое нестабильно или только труднорастворимо в воде, добавляют частично этерифицированнь 1 й В-циклодекстрин (гидроксиэтиловый, гидроксипропиловый,Дигидроксипропиловый, метиловый или этиловый простые эфиры). Полученное инклюзированное соединение является лучше растворимым в воде, чем само лекарственное средство.Простые сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов и их производные для применения в качестве солюбилизирующих средств для нерастворимых в воде лекарственных средств ранее были описаны в 78 5376,645 и 75 5,134,127.В 17110 99/396945 описаны препараты эпотилонов типа А и В, приготовленные в виде инфузионного концентрата или в виде лиофилизированной композиции. Перед введением эпотилон следует растворить в предпочтительных растворителях, таких как смеси ПЭГ/вода, пропиленгликоль/всда или этанол/вода. Растворимость эпотилона существенно повышается при применений таких смесей растворителей. В качестве наполнителя добавляют В-циклодекстрин ища маннит.В 17170 2004/032866 описаны лиофилизированные композиции, содержащие эпотилоны, предпочтительно эпотилон В вместе с В-циклодекстринами, включая простые сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов.Получение эпотилонов и их производных осуществляют в соответствии со способами, которые известны специалисту в данной области, так как они описаны,например, в ВЕ 19907588, 1170 98/25929, 171/О 99/58534, 17170 99/2514, 17170 99/67252,17170 99/67253, 17170 99/7692, ЕР 99/4915, 17170 00/1333, 170 00/66589, 17170 00/49019, 1170 00/49020, 170 00/49021, 17170 00/71521, 17170 00/37473, 17110 00/57874, 17170 01792255, 17110 01/81342, 17170 01/73103, 17170 01/64650, 17170 01/70716, ИЗ 6204388, 178 6387927, 113 6380394, 1,78 02/52028, 175 02/58286, 75 02/62030, 17110 02/32844, 17170 02/30356, 171/О 02/32844, 1170 02/14323 и 17170 02/8440. Эпотилоны, представляющие особый интерес согласно настоящему изобретению, могут быть получены согласно 17170 00/665 89.Задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции, которая содержит производное эпотилона и которая предназначена для парентерального введения, предпочтительно внутривенного введения. Композиция должна быть стабильной, по меньшей мере по отношению к эпотилону, при хранении и восстановлении, если это является необходимым, путем добавления растворителя,совместимого с кровью и пригодного для парентерального введения без