Ковалентно связанный с глюкозой индотрикарбоцианин в качестве фотосенсибилизатора фотодинамической терапии злокачественных опухолей

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ КОВАЛЕНТНО СВЯЗАННЫЙ С ГЛЮКОЗОЙ ИНДОТРИКАРБОЦИАНИН В КАЧЕСТВЕ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ(71) Заявитель Белорусский государственный университет(72) Авторы Воропай Евгений Семенович Луговский Анатолий Петрович Самцов Михаил Петрович Луговский Александр Анатольевич Александрова Елена Николаевна Жаврид Эдуард Антонович Истомин Юрий Петрович Чалов Вадим Николаевич Петров Петр Тимофеевич Царенков Валерий Минович(73) Патентообладатель Белорусский государственный университет(57) Ковалентно связанный с глюкозой индотрикарбоцианин формулы 25 в качестве фотосенсибилизатора фотодинамической терапии злокачественных опухолей. Изобретение относится к новому органическому соединению, в частности индотрикарбоцианиновому красителю формулы которое проявляет выраженную фотодинамическую активность. Указанное свойство предполагает использование этого соединения в онкологии для фотодинамической терапии злокачественных опухолей. Наиболее близкими по структуре и проявляющими аналогическую биологическую активность являются соединения формулы 25 3 где 1, 23, 313, 23, 31, 225,3. Однако эти соединения плохо растворимы в водных растворах (хорошо растворимы в сильно полярных органических растворителях), поэтому невозможно их внутривенное введение в организм, указанные соединения обладают высокой токсичностью и низкой избирательностью накопления в опухолевой ткани 1. Лучшим из известных соединений, используемых для фотодинамической терапии рака, является хлорин 6 2. Однако использование последнего позволяет проводить лечение преимущественно поверхностных опухолей, максимум поглощение хлорина 6 660-670 нм. При использовании хлорина глубина проникновения лазерного излучения достигает глубины 20 мм. Фотосенсибилизаторы, обладающие максимумом поглощения в более длинноволновой области, обеспечивают проникновение в биологические ткани на большую глубину. Кроме того, хлорин 6 обладает невысоким значением коэффициента экстинции 5104. Целью изобретения является новое органическое соединение формулы , которое проявляет выраженную противораковую фотодинамическую активность, обладает хорошей растворимостью в воде, имеет максимум поглощения в более длинноволновой области (724 нм). Указанное соединение получают конденсацией бромида 2,3-диметил-3-этил-1 триметиленкарбоксииндолия с бромидом 5-диметиламино-3-хлор-2,4-(о-фенилено)-2,4 пентадиен-1-илиден-диметиламмония и последующей этерификацией полученного трикарбоцианинового красителя -глюкозой в присутствии дициклокарбодиимида (ДЦК). Пример 1. Бромид 2-7-1-(3-карбоксипропил)-3-метил-3-этил-2(1)-индолинилиден-4-хлор-3,5(о-фенилен)-1,3,5-гептатриен-1-ил-1-(3-карбоксипропил)-3-метил-3-этилиндолия. Смесь 3,4 г 7296 1 2005.09.30 уксусного ангидрида и 0,5 мл -метилморфолина кипятили 5 мин. После охлаждения в реакционную смесь добавляли 150 мл диэтилового эфира и через 1 ч выпавший продукт отфильтровывали, промывали горячей водой и переосаждали из хлористого метилена диэтиловым эфиром. Выход 56 .Тпл(с разл.)162 С. Пример 2. Диэфир бромида 2-7-1-(3-карбоксипропил)-3-метил-3-этил-2(1)-индолинилиден-4 хлор-3,5-(о-фенилен)-1,3,5-гептатриен-1-ил-1-(3-карбоксипропил)-3-метил-3-этилиндолия с -глюкозой.0,001 моль цианинового красителя растворяли в 15 мл ДМФА и добавляли 0,002 моль ДЦК. Смесь выдерживали 1 ч и затем добавляли 0,003 моль -глюкозы. Через 12 ч продукт высаждали 200 мл диэтилового эфира. Осадок растворяли в хлористом метилене, отфильтровывали, хлористый метилен выпаривали и высаждали 250 мл диэтилового эфира. Выход 75 . Тпл 149 С, в этаноле погл 724 нм ,2,0105 М-1 см. макс Строение соединений подтверждено электронными и ПМР спектрами, а также данными элементного анализа. Острая токсичность соединений проверялась на белых беспородных крысах обоего пола массой 100-150 г. при внутривенном способе введения. Результаты приведены в табл. 1. Таблица 1 Показатели острой токсичности Показатель ЛД 10 ЛД 16 ЛД 50 ЛД 84 ЛД 90 ЛД 100 Значение, мг/кг 21,3 23,6 36,8 49,9 52,2 56,5 Противораковая активность соединенияопределятся на белых беспородных крысах массой 100-150 г. с привитыми опухолями саркомы 1, саркомы 45, рак печени -1,карциносаркома Уокера -256. Препарат вводили внутривенно в 5 водном растворе глюкозы в дозе 5 мг/кг. Кинетику накопления препарата исследовали путем регистрации флуоресценции. Максимальное содержание препарата в опухоли наблюдалось через 2 ч после введения. У быстрорастущих опухолей отмечалось увеличенное (более чем в 3 раза) содержание препарата в опухоли по сравнению со здоровой тканью. Для оценки противоопухолевого эффекта фотодинамического воздействия проводили морфологическое изучение опухолей с помощью метода витального окрашивания. Результаты исследования приведены в табл. 2. Таблица 2 Штамм Излеченость крыс,-256 50- фотооблучение опухолей через 2 ч после введения препарата. Таким образом, заявляемое соединение характеризуется выраженным эффектом фотодинамического воздействия на злокачественные образования, низкой острой токсичностью,высокой растворимостью в водно-спиртовых растворах, достаточно высокой избирательностью накопления в опухолевой ткани, и может найти применение для лечения злокачественных опухолей. Источники информации 1.3569 1. 2.0445627 1. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.