Бромид L-(-)-энантиомера (эндо, син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100%, и ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином

61 31/46, 61 11/06, 11/08 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ БРОМИД -(-)-ЭНАНТИОМЕРА (ЭНДО, СИН)-(-)-(3-ОКСИ-1-ОКСО 2-ФЕНИЛПРОПОКСИ)-8-МЕТИЛ-8-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-8 АЗОНИАБИЦИКЛО 3.2.1 ОКТАНА С ЧИСТОТОЙ 90-100 И ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ БРОНХОСПАЗМА, ВЫЗВАННОГО АЦЕТИЛХОЛИНОМ(71) Заявитель Брингер Ингельхайм КГ(72) Авторы БАНХОЛЬЦЕР Рольф РЕЙХЛЬ Рихард ДИССЕ Бернд ШПЕК Георг(73) Патентообладатель Брингер Ингельхайм КГ(57) 1. Бромид -(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил 8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 октана с чистотой 90-100 , предпочтительно 95100 . 2. Ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, содержащий соль 3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8 азониабицикло 3.2.1 октана в качестве активного вещества и вспомогательные вещества и/или носители, отличающийся тем, что в качестве активного вещества содержит бромид 5265 1 Изобретение относится к средствам с бронхоспазмолитической активностью, в частности к бромиду -(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8 метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 октана с чистотой 90-100 , и ингаляционному препарату для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Известно применение (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 октана и его солей, в частности его бромида, известного под названием ипратропиумбромид, в качестве активного вещества в лекарствах с антихолинергической активностью (см. заявку 41 10 861, кл. В 65 Н 3/08, опубл. 08.10.1992 г.). Задачей изобретения является расширение ассортимента бронхоспазмолитических средств. Поставленная задача решается предлагаемым бромидом -(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 октана с чистотой 90-100 , предпочтительно 95-100 . Поставленная задача также решается ингаляционным препаратом для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, содержащим соль -(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 октана в качестве активного вещества и, при необходимости, обычные вспомогательные вещества и/или носители, и/или другие лекарственные вещества, который в качестве активного вещества содержит бромид -(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1 оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 октана с чистотой 90-100 , предпочтительно 95-100 , в эффективном количестве. Получение бромида -(-)-энантиомера вышеуказанного соединения, ипратропиума, поясняется следующим примером. Пример 1 18 г бромида ипратропиума отделяют жидкостной хроматографией под давлением на колонке типа(25020 мм) в подвижной фазе, содержащей гексан, метанол,этанол и насыщенный раствор бромида натрия в среде спирта в соотношении 6002501501 (скорость подачи 6 мл/мин, длина волны 254 нм, чувствительность 0,5 абсорбционной единицы , исходный раствор 1 г бромида ипратропиума в среде 5 мл этанола 5 мл подвижной фазы 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты). Путем повторной хроматографии и перекристаллизации из этанола получают -(-)энантиомер, белые кристаллы, т.п. 239-240 С (разл.), удельное вращение 20-24,06(с 1,014 Н 2 О), чистота энантиомера 97,4(в результате жидкостной хроматографии под давлением). Элементарный анализ и спектр подтверждают наличие указанного энантиомера. Предлагаемое активное вещество можно переводить в ингаляционные препараты, примеры которых приводятся ниже. Примеры препаратов(данные по содержанию ингредиентов указаны в весовых процентах) Пример 2 Аэрозоли Предлагаемое активное вещество 0,005 Собитантриолеат 0,1 Монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан в соотношении 23 до 100. Полученную путем перемешивания ингредиентов суспензию помещают в обычный баллон с клапанным устройством и распылительной головкой. При каждом нажатии выделяется, например, 50 мкл суспензии. Активное вещество может содержаться, при необходимости, и в более высоких дозах (например 0,02 мас.). Вместо хлорсодержащих пропеллентов можно также использовать альтернативные пропелленты, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. 2 5265 1 Пример 3 Ингаляционные порошки Микронизированные порошки с размером частиц 0,5-7 мкм смешивают с микронизированной лактозой и подают, при необходимости, вместе с другими добавками в твердые желатиновые капсулы. В каждую капсулу подают, например, 0,01 мг активного вещества и 5 мг лактозы. Для ингаляции можно использовать стандартные ингаляторы. Пример 4 Ингаляционные растворы Можно также использовать жидкие растворы активного вещества, причем для получения аэрозоли можно использовать, например, устройство, описанное в международной опубликованной заявке 91/14468. При каждом нажатии выделяется, например, 0,005 мг активного вещества. Лучшая биологическая активность предлагаемого -(-)энантиомера по сравнению с рацематом подтверждается результатами опытов на наркотизированных собаках, результаты представлены на приложенном рисунке. На рисунке показано -ное ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма в зависимости от времени. При этом пунктирная линия показывает ингибирование при использовании бромида -(-)-энантиомера(эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло-3.2.1 октана, а сплошная линия - ингибирование при использовании соответствующего рацемата. Вводят 5 мкг чистого -(-)-энантиомера и, соответственно, 10 мкг рацемата. Чистый -(-)энантиомер вводят пяти экспериментальным животным, а рацемат - семи экспериментальным животным. Рисунок показывает, что ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма у собаки достигает своего пика (приблизительно 55 ) через 10 минут после введения аэрозоли, содержащей предлагаемый -(-)энантиомер бромида ипратропиума (см. сплошную кривую), а через 60 минут уже достигается исходный уровень. При использовании того же количества -(-)энантиомера, содержащегося в исследуемом рацемате, через 10 минут достигается 60 -ное ингибирование, и только через 180 минут достигается исходный уровень. Согласно измеряемым периодам полураспада, продолжительность активности предлагаемого -(-)-энантиомера приблизительно в 4 раза дольше продолжительности активности рацемата. Предлагаемое активное вещество можно также использовать в комбинации с другими лекарственными веществами, например 2-миметическими средствами, причем по сравнению с раздельным применением используемые дозы 2-миметических средств составляют 50-100 . В качестве примера можно назвать бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол,фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол,зальбутамол, зальметерол, зульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, 1-(2-фтор-4-оксифенил)-2-4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутил-аминоэтанол, эритро-5-окси-8-(1-окси 2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет.-бутиламино)-этанол, 1-(4-этоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)2-(трет.-бутиламино)-этанол. Возможны комбинации с ингаляционно применяемыми стероидами, такими как будезонид, беклометазон (или 17,21-дипропионат), дексаметазон-21-изоникотинат, флунизолид, а также с противоаллергическими средствами, такими как динатрийкромогликат,недокромил, эпинастин. Эти вещества можно также использовать в равных или меньших дозах, чем при их раздельном применении. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.