Способ получения металлодекстранового комплекса

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТАЛЛОДЕКСТРАНОВОГО КОМПЛЕКСА(71) Заявитель Акционерное общество Белмедпрепараты(73) Патентообладатель Акционерное общество Белмедпрепараты(57) Способ получения металлодекстранового комплекса путем взаимодействия водных растворов декстрана и соли железа при нагревании и концентрации железа 0,1-0,2 г/л и последующей стабилизации, отличающийся тем, что используют водный раствор радиационно модифицированного декстрана формулы,где 300,11,3,с молекулярной массой 50-70 кДа концентрации 5,5-6,5 г/дл, перед стабилизацией дополнительно проводят последовательное взаимодействие с водными растворами солей меди и кобальта при концентрации меди и кобальта соответственно (0,7-1,4)10-3 г/л и (2,0-2,8)10-5 г/л, при этом процесс ведут при 50-70 С, рН 8,5-9,5, а стабилизацию осуществляют при 100-105 С в течение 30-50 мин. Изобретение относится к области химии полимеров, в частности к способу получения комплексов декстрана с железом и другими биологически активными микроэлементами. Такого рода комплексы широко используют в медицине и ветеринарии для лечения железодефицитных анемий различного происхождения 1, 2. Известны способы получения железодекстранового комплекса (ЖДК) путем смешивания водных растворов низкомолекулярных декстранов с солями 3-х валентного железа или его коллоидной гидроокисью. Полученные растворы подвергают неоднократной длительной термообработке в кислой и щелочной средах, фракционированию органическими растворителями, выделению железодекстранового комплекса этиловым или метиловым спиртами с последующим обессоливанием и тепловой стерилизацией целевого продукта 3, 4. Известен способ получения комплексных соединений декстрана и железа 5 с помощью следующей последовательности операций раствор частично гидролизованного низкомолекулярного декстрана (среднечисленная молекулярная масса 14004000 Да) и щелочи, например 0,05-0,1 КОН, кипятят в течение 12,5 часов. В процессе реакции модификации декстрана значение рН реакционного раствора снижается до 67. Путем охлаждения реакцию прекращают. Получают модифицированный декстран, у которого восстанавливающая способность снижена до 4060 от исходной. Раствор пропускают через катионообменную смолу и подвергают взаимодействию с очищенной коллоидной дисперсией гидроокиси железа. При необходимости получившийся раствор комплекса декстрана и железа очищают путем переосаждения органическим растворителем, например метанолом. Полученное соединение декстрана и железа снова растворяют в воде и раствор очищают диализом. Продукт используют в качестве терапевтического средства для лечения железодефицитной анемии. 3857 1 Недостаток указанных способов - многоступенчатость процессов, использование органических растворителей, являющихся легковоспламеняемыми жидкостями, невысокая стабильность комплексов, образование низкомолекулярных токсических соединений при длительных термообработках декстрана, низкая производительность диализа. Прототипом изобретения является способ получения железодекстранового комплекса 6. По этому способу частично гидролизованный декстран подвергают взаимодействию с водным раствором еС 3 при рН 2,32,5, прогревают при температуре 6070 С в течение 3040 мин, а в образующуюся при этом реакционную смесь добавляют водорастворимый спирт (или кетон). Образующийся при этом осадок отделяют, растворяют в воде, повторно прогревают при температуре 9095 С в течение 2040 мин, охлаждают, доводят рН до 11,611,8, добавляя раствор гидроокиси щелочного металла, предпочтительно едкого натра, выдерживают при этом рН в течение 2040 мин, подвергают термообработке при температуре 120 С в течение 30 мин. Фильтруют, доводят рН до 6,57,0,повторно осаждают спиртом и после растворения целевой продукт подвергают обессоливанию, устанавливают требуемую концентрацию, стерилизуют. Полученный таким образом препарат стабилен в течение двух лет. Недостатком указанного способа получения стабильного ЖДК является большое число операций, включающих многократную термообработку, спиртовое фракционирование, переосаждения, растворения, обессоливания на ионообменных смолах, отгонку спирта или легковоспламеняющихся жидкостей, что делает процесс неблагополучным с точки зрения техники безопасности. Подобного рода комплексы, содержащие лишь железо, уступают по биологической активности металлодекстрановым комплексам, включающим не только железо, но и биологически активные медь и кобальт. Размеры кластерных частиц железа в комплексе, полученном по 6, имеют большие размеры(650700 ), это приводит к ухудшению реологических свойств препаратов на их основе. В известных способах не достигается образование комплексов, содержащих две формы железа 2-х валентного и 3-х валентного. Задачей настоящего изобретения является упрощение процесса получения металлодекстранового комплекса путем сокращения числа операций, снижения энергозатрат, исключения органических растворителей, улучшения качества комплексов. Это достигается путем взаимодействия водных растворов радиационно-модифицированного декстрана формулы,где 300, 111,3,с молекулярной массой 5070 кДа при концентрации 5,56,5 г/дл и соли железа при нагревании и последующей стабилизации. При этом перед стабилизацией дополнительно проводят последовательное взаимодействие с водными растворами солей меди и кобальта, процесс ведут при 5070 С, рН 8,59,5, а стабилизацию осуществляют при 100105 С в течение 3050 мин. Способ осуществляют следующим образом в водный раствор радиационно модифицированного декстрана добавляют при перемешивании раствор еС 3 до концентрации 0,100,20 г/л по железу, раствор 2 до достижения концентрации меди в растворе (0,71,4)10-3 г/л, раствор о 2 до достижения концентрации кобальта в растворе до(2,02,8)10-5 г/л. Раствор декстрана с солями еС 3, 2, о 2 перемешивают, доводят рН раствора щелочью до 8,59,5, нагревают раствор до температуры 5070 С, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и проводят стабилизацию комплекса нагреванием раствора до 100105 С в течение 3050 мин. Содержание , С, Со в данном комплексе выбрано соответствующим физиологической норме для данных элементов в крови. Молекулярномассовые показатели декстрана выбраны в соответствии со значениями, принятыми для кровезаменителей гемодинамического действия. Изобретение позволяет получить комплекс, обладающий большей стабильностью, чем у прототипа. Электронномикроскопический анализ (увеличение 60000 крат) комплексов, получаемых по предлагаемому способу, показал, что размеры кластерных частиц железа в комплексах имеют размеры 6070 , в то время как для частиц железа в комплексах, получаемых по аналогам и прототипу, в 810 раз выше и достигают размеров 650 . При этом предлагаемый способ позволяет получить монодисперсные комплексы, разброс по размерам не превышает 15 . Это обеспечивает не только высокий уровень стабильности препарата, но и высокую биодоступность и активность. Размеры кластерных частиц железа в комплексах по предлагаемому способу сопоставимы с размерами молекул используемого декстрана (гидродинамические радиусы которых 70 ). Это обеспечивает высокий реологический эффект раствора данных комплексов. В комплексе кроме железа включены медь и кобальт. Биологическая активность данных комплексов подтверждается высокой активностью лечения железодефицитной анемии у больных (по результатам клинических испытаний). Способ реализации изобретения иллюстрирует пример. Пример. Получают 1000 л водного раствора, содержащего металлодекстрановые комплексы. Для этого в аппарат с мешалкой вместимостью 1,5 м 3 задают 500 л воды дистиллированной, добавляют 60 кг декстрана радиационно модифицированного с молекулярной массой 60103, растворяют при перемешивании, добавляют 15 л водного раствора еС 3 с концентрацией по железу 10 г/л, перемешивают, добавляют 1 л водного раствора 2 с 2 3857 1 концентрацией по меди 1 г/л, перемешивают, добавляют 2,4 л водного раствора 2 с концентрацией по кобальту 110-2 г/л. Доводят объем раствора дистиллированной водой до 1000 л. Раствор нагревают при перемешивании до температуры 60 С, доводят рН, прибавляя раствор 2 , до значения 9,0. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Для стабилизации комплексов раствор нагревают в аппарате под давлением при перемешивании до температуры 102,5 С в течение 40 мин, после чего раствор охлаждают. Целевой продукт готов. Комплекс характеризуется следующими показателями концентрация радиационно модифицированного декстрана - 60 г/л- 0,15 г/л, С- 1,010-3 г/л, Со - 2,410-5 г/л. В комплексе, получаемом по данному способу, железо присутствует как в 3-х валентном состоянии, так и в 2-х валентном состоянии, при этом- 75 ,- 25 . Это новое качество обеспечивает комплексу более высокую биологическую активность. Стабильность комплекса характеризуется отсутствием свободных ионов железа в растворе комплекса. Средние размеры кластерных частиц железа в комплексе 65 . Получаемый по предлагаемому способу водный раствор металлодекстранового комплекса стабилен в течение 4 лет. В таблице приведены примеры 2-10 реализации способа. Все комплексы, полученные в примерах 1-10, обладали высокой степенью стабильности, в течение 4-х лет хранения при комнатной температуре не обнаруживали появления свободных ионов железа. Комплекс обладал монодисперсностью, размеры кластерных частиц - 6070 , содержание двухвалентного железа в комплексе - 1535 , а трехвалентного - 8565 . На основе металлодекстранового комплекса, полученного по заявляемому способу, создан кровезаменитель рондферрин. Примеры получения металлодекстрановых комплексов (1000 л конечной продукции) КоличестМолекуляр- во радианая масса ра- ционно диационно модифиприциромодифициромера ванного дек- ванного страна, кДа декстрана,кг 2 60 60 3 50 60 4 70 60 5 50 55 6 70 65 7 70 55 8 50 65 9 60 55 10 60 65 ТемпеОбъем Объем Объем вво- ратура вводи- вводидимого рас- компмого мого твора 2, лексирораствора раствора вания,л 3, л 2, л Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 3