Производные хиназолина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

61 31/517, 61 35/00 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ(72) Авторы Кейт Хопкинсон ГИБСОН(57) 1. Производное хиназолина общей формулы где- 2,каждый 2 независимо представляет галоген,3 - С 1-4-алкокси,1 - ди(С 1-4-алкил)амино-С 2-4-алкокси, пирролидин-1-ил-С 2-4-алкокси, пиперидино-С 2-4-алкокси, морфолино-С 2-4-алкокси, пиперазин-1-ил-С 2-4-алкокси, 4-(С 1-4 алкил)пиперазин-1-ил-С 2-4-алкокси, имидазол-1-ил-С 2-4-алкокси или ди(С 1-4-алкоксиС 2-4-алкил)амино-С 2-4-алкокси,при этом любой из указанных выше заместителей для 1, включающий метиленовую группу, которая не связана ни с атомом азота, ни с атомом кислорода, необязательно содержит в указанной метиленовой группе гидроксильный заместитель,или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что- 2, каждый 2 независимо представляет галоген, 3 - С 1-4-алкокси, 1 - ди(С 1-4-алкил)амино-С 2-4-алкокси,пирролидин-1-ил-С 2-4-алкокси, пиперидино-С 2-4-алкокси, морфолино-С 2-4-алкокси,пиперазин-1-ил-С 2-4-алкокси или имидазол-1-ил-С 2-4-алкокси, при этом любой из указанных выше заместителей для 1, включающий метиленовую группу, которая не связана ни с атомом азота, ни с атомом кислорода, необязательно содержит в указанной метиленовой группе гидроксильный заместитель, или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что (2) - 3-фтор-4-хлор или 3-хлор-4-фтор, 3 - метокси, 1 - 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-15264 1 ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1 ил)пропокси, 2-ди(2-метоксиэтил)аминоэтокси или 3-морфолино-2-гидроксипропокси,или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль моно- или дикислоты. 4. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что (2) - 2,4-дифтор, 2,4 дихлор, 3,4-дифтор, 3,4-дихлор, 3-фтор-4-хлор или 3-хлор-4-фтор, 3 - метокси, и 1 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-морфолиноэтокси,3-морфолинопропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 2 ди(2-метоксиэтил)аминоэтокси или 3-морфолино-2-гидроксипропокси, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. 5. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что (2) - 2,4-дифтор, 2,4 дихлор, 3,4-дифтор, 3,4-дихлор, 3-фтор-4-хлор или 3-хлор-4-фтор, 3 - метокси, 1 - 3 диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 3 морфолинопропокси или 3-морфолино-2-гидроксипропокси, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. 6. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что (2) - 3,4-дифтор, 3,4 дихлор, 3-фтор-4-хлор или 3-хлор-4-фтор, 3 - метокси, 1 - 3-морфолинопропокси, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. 7. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4-(3 хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 8. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4-(3 хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(2-морфолиноэтокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 9. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4-(3 хлор-4-фторанилино)-6-(3-диэтиламинопропокси)-7-метоксихиназолин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 10. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4-(3 хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 11. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4-(3 хлор-4-фторанилино)-6-(3-диметиламинопропокси)-7-метоксихиназолин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 12. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4(3,4-дифторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 13. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4-(3 хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-пиперидинопропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 14. Производное хиназолина по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4-(3 хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 15. Производное хиназолина по п. 14, отличающееся тем, что представляет собой хлористоводородную соль 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. 16. Способ получения производного хиназолина общей формулыили его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15, заключающийся в том, что осуществляют реакцию хиназолина общей формулы где- замещаемая группа, значенияиуказаны выше,с анилином общей формулы где значенияиуказаны выше,и, при необходимости, получают фармацевтически приемлемую соль производного хиназолина общей формулыпутем его взаимодействия с подходящей кислотой. 17. Способ получения производного хиназолина общей формулы , где 1 - аминозамещенный С 2-С 4-алкокси, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 115, заключающийся в том, что осуществляют алкилирование производного хиназолина общей формулы , где 1 - гидрокси, аминозамещенным алкилгалогенидом, и, при необходимости, получают фармацевтически приемлемую соль производного хиназолина общей формулыпутем его взаимодействия с подходящей кислотой. 18. Способ получения производного хиназолина общей формулы , где 1 - аминозамещенный С 2-С 4-алкокси, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 115, заключающийся в том, что осуществляют реакцию производного хиназолина общей формулы , где 1 - гидрокси-С 2-С 4-алкокси, или его реакционноспособного производного с соответствующим амином и, при необходимости, получают фармацевтически приемлемую соль указанного производного хиназолина путем его взаимодействия с подходящей кислотой. 19. Способ получения производного хиназолина общей формулы , где 1 - гидроксиамино-С 2-С 4-алкокси, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 115, заключающийся в том, что осуществляют реакцию производного хиназолина общей формулы , где 1 - 2,3-эпоксипропокси или 3,4-эпоксибутокси, с соответствующим амином, и, при необходимости, получают фармацевтически приемлемую соль указанного производного хиназолина путем его взаимодействия с подходящей кислотой. 20. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием,содержащая производное хиназолина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве производного хиназолина содержит производное хиназолина общей формулыили его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-15 в эффективном количестве.(56)0566226 1, 1993.0520722 1, 1992.0602851 1, 1994.0635498 1, 1995. Настоящее изобретение относится к производным хиназолина или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антипролиферативным действием, таким как противораковый эффект, и соответственно могут использоваться при лечении человека 3 5264 1 или животных. Настоящее изобретение также относится к способам получения производных хиназолина, фармацевтическим композициям на их основе. Многие современные методы лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как псориаз и рак, включают использование соединений, которые подавляют синтез ДНК. Такие соединения обычно являются токсичными для клеток, но их токсичность при быстром размножении клеток, таких как опухолевые клетки, может оказаться желательной. Альтернативные подходы к антипролиферативным препаратам, действующим по иному механизму, нежели ингибирование ДНК-синтеза, предполагают достижение высокой селективности действия. За последние годы было установлено, что клетки могут перерождаться в злокачественные вследствие трансформации части ДНК в онкоген, то есть ген, который при активации вызывает образование злокачественных опухолевых клеток (, ,1986, 1, 91). Ряд таких онкогенов вызывает увеличение образования пептидов, которые являются рецепторами для факторов роста. Комплекс рецепторов фактора роста в дальнейшем вызывает увеличение пролиферации клеток. Известно, например, что некоторые онкогены кодируют тирозинкиназы и что определенные рецепторы фактора роста также являются тирозинкиназной группой ферментов. (., . ., 1988, 57,443., .. . 1989, гл.13). Рецепторы тирозинкиназы играют важную роль в передаче биохимических сигналов,которые инициируют воспроизводство клеток. Они представляют собой крупные ферменты,которые воздействуют на мембрану клетки и занимают внеклеточную связующую область для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста , и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа, осуществляя фосфорилирование тирозинаминокислот в протеины, и тем самым оказывая влияние на клеточную пролиферацию. Известны различные классы рецепторных тирозинкиназ (,1993, 60, 43-73), включающие семейства факторов роста, которые связаны с различными рецепторными тирозинкиназами. Классификация включает Класс 1 рецепторных тирозинкиназ, содержащихсемейство рецепторных тирозинкиназ, таких как . ..и 23 рецепторы. Класс 11 рецепторных тирозинкиназ, включающих инсулиновое семейство рецепторных тирозинкиназ, таких как инсулин,и инсулино-подобные рецепторныерецепторы, и класс 111 рецепторных тирозинкиназ,содержащих семейство тромбоцито-производных фактора ростарецепторных тирозинкиназ, таких как , , и рецепторы колонию стимулирующего фактора 1(1). Известно, что киназы Класса 1, такие как- семейство рецепторных тирозинкиназ, часто присутствуют в обычных раковых опухолях человека, таких как рак молочной железы (., , 1988, 58, 458.,, 1988,3, 21 и.,, 1994, 29, 73), крупно-клеточные раки легкого( ), включая аденокарциному (., , 1989, 54, 265.,, 1990, 45, 269 и.,, 1993, 53, 2379), и сквамозноклеточный рак легкого (.,, 1989, 7, 347), рак мочевого пузыря(., , 1985, 366), рак пищевода ( , 1991, 68, 142), рак желудочно-кишечного тракта, таких как толстая кишка, прямая кишка и желудок (.,., 1987, 1, 149), рак простаты (., . ., 1992, 24, 481),лейкемия (., , 1984, 37, 1035) и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы (Европейское Патентное описание 0400586). Когда другие человеческие опухолевые ткани испытывали на семействорецепторных тирозинкиназ, ожидалось, что будет установлено их существенное преобладание в других раковых опухолях, таких как рак щитовидной железы и рак матки. Также известно, что тирозинкиназная активностьтипа редко обнаруживается в нормальных клетках, в то время как более часто обнаруживается в злокачественных клетках (, 1987, 50, 823). Недавно было показано(, . , 1991, 47, 87), чторецепторы, которые обладают тиро 4 5264 1 зинкиназной активностью, присутствуют в значительном избытке во многих раковых опухолях человека, таких как рак мозга, легочных сквамозных клеток, опухоли мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, гинекологические опухоли,щитовидной железы. Соответственно, признается, что ингибитор рецепторной тирозинкиназы должен быть ценным селективным ингибитором роста раковых клеток молочной железы (. 1988, 242, 933). В пользу такой точки зрения говорит то, что эрбстатин,рецепторный тирозинкиназный ингибитор, специфически замедляет рост у атимусных голых мышей трансплантированной в них человеческой карциномы молочной железы,которая усиливаетрецепторную тирозинкиназу, но не оказывает эффекта на рост другой карциномы, которая нечувствительна крецепторной тирозинкиназе (.,. ., 1990, 26, 722). Также указывается, что различные производные стирола обладают способностью ингибировать тирозинкиназу (Европейские патентные заявки 0211363, 0304493 и 0322738) и могут применяться в качестве противоопухолевых агентов. Ингибирующий эффект ин виво двух таких производных стирола, являющихся ингибиторами рецепторнойтирозинкиназы, был продемонстрирован на примере подавления роста сквамозной карциномы клеток человека, вводимых голым мышам (.,, 1991, 51, 4430). В недавнем обзоре (., 1992, 17, 119) описываются различные известные ингибиторы тирозинкиназы. Из Европейских патентных заявок 0520722, 0566226 и 0635498 известно, что определенные производные хиназолина, которые несут анилино-заместитель в положении 4, способны ингибировать активность рецепторной тирозинкиназы. Известно, что определенные производные хиназолина, которые имеют в положении 4 гетероариламино-заместитель,также обладают способностью ингибировать активность рецепторной тирозинкиназы (Европейская патентная заявка 0602851). Кроме того известно, что определенные арил или гетероарилсоединения подавляюти/илирецептор тирозинкиназы (Международная патентная заявка 92/20642). В заявке раскрываются определенные производные хиназолина, но нет никаких упоминаний о 4-анилино-хиназолиновых производных. Антипролиферативный эффект ин витро 4-анилино-хиназолинового производного раскрывается., , 1994, 265, 1093. Утверждается, что 4-(3-броманилино)6,7-диметоксихиназолин показал высокую эффективность как ингибиторрецептора тирозинкиназы. Ингибирующее действие ин виво 4,5-дианилинофталимидного производного, который является ингибиторомсемейства рецепторной тирозинкиназы, проиллюстрирован в отношении роста у / голых мышей эпидермоидной карциномы человека А-431 или карциномы яичников человека-3 (., , 1994, 91,2334). Из Европейской патентной заявки 0635507 также известно, что определенные трициклические соединения, которые включают пяти- или шести-членное кольцо, конденсированное с бензольным ядром хиназолина, обладают ингибирующей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы. Также известно из Европейской патентной заявки 0635498, что определенные производные хиназолина, которые содержат аминогруппу в положении 6 и галоген в положении 7, проявляют ингибирующую активность в отношении рецепторной тирозинкиназы. Соответственно, установлено, что ингибиторы рецепторной тирозинкиназы Класса 1 могут использоваться при лечении различных раковых заболеваний у человека. С рецепторными тирозинкиназамитакже связаны незлокачественные пролиферативные нарушения, такие как псориаз (., , 1989, 243, 811). Следовательно,можно ожидать, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ типамогут использоваться при лечении незлокачественных форм чрезмерной клеточной пролиферации, таких 5 5264 1 как псориаз (где, как полагают,является наиболее важным фактором роста), доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН), атеросклероз и рестеноз. Ни в одной из указанных ссылок не раскрываются производные хиназолина, которые содержат в положении 4 анилино-заместитель, в положении 7 алкоксильный заместитель и в положении 6 диалкиламиноалкокси-заместитель. Авторами изобретения было установлено, что такие соединения обладают антипролиферативными свойствами, которые, можно полагать, возникают в результате их ингибирующей активности в отношении рецепторной тирозинкиназы Класса 1. В соответствии с настоящим изобретением предлагается производное хиназолина формулы, гдеравно 2 и каждыйнезависимо представляет галоген 3 представляет собой (14)алкокси и 1 представляет собой ди-(1-4)алкиламино-(2-4)алкокси, пирролидин 1-ил-(2-4)алкокси, пиперидино-(2-4)алкокси, морфолино-(2-4)алкокси, пиперазин 1-ил-(2-4)алкокси, 4-(1-4)алкилпиперазин-1-ил-(2-4)алкокси, имидазол-1-ил-(24)алкокси или ди-(1-4)алкокси-(2-4)алкиламино-(2-4) алкокси, и где любой из указанных выше 1 заместителей, включающий метиленовую группу, которая не связана ни с атомом азота, ни с атомом кислорода, необязательно содержит в указанной метиленовой группе гидроксильный заместитель, или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается производное хиназолина формулы , гдеравно 2 и каждый 2 независимо представляет собой галоген 3 представляет собой (1-4)алкокси и 1 представляет собой ди-(1-4)алкиламино-(2-4)алкокси, пирролидин-1-ил-(2-4)алкокси, пиперидино-(2-4)алкокси, морфолино-(2-4)алкокси, пиперазин-1-ил-(2-4)алкокси или имидазол-1-ил-(2-4)алкокси, и где любой из указанных выше 1 заместителей, включающий метиленовую группу, которая не связана ни с атомом азота, ни с атомом кислорода, необязательно содержит в указанной метиленовой группе гидроксильный заместитель, или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем описании термин алкил относится как к алкильным группам с прямой,так и с разветвленной цепью, но ссылка на индивидуальную алкильную группу, например пропил, используется для обозначения группы с прямой цепью. Например, когда 1 представляет собой ди-(1-4) алкиламино-(2-4)алкокси, приемлемые значения для такого общего радикала включают 2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 2 диметиламинопропокси и 1-диметиламино-2-илокси. Аналогичный подход используется для обозначения других общих терминов. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение, поскольку определенные соединения формулымогут существовать в оптически активных или рацемических формах, благодаря наличию одного или нескольких заместителей, содержащих ассиметрический атом углерода, включает любую такую оптически активную форму или рацемат, которые проявляют антипролиферативную активность. Синтез оптически активных форм может осуществляться стандартными методами органической химии, которые хорошо известны специалистам, например синтезом из оптически активных исходных реагентов или путем расщепления рацемической формы. Хиназолины формулыявляются незамещенными в положениях 2, 5 и 8. Также следует иметь в виду, что определенные производные хиназолина формулымогут существовать в сольватированной, также как и в несольватированной формах, таких 6 5264 1 как, например, гидратированные формы. Очевидно, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают антипролиферативной активностью. Приемлемые значения для радикалов в общей форме, упомянутых выше, включают те,которые перечислены ниже. Приемлемое значение 2, в том случае, когда он представляет собой галоген, включает, например, фтор, хлор, бром или йод. Приемлемое значение 3, в том случае, когда он представляет собой в общей форме(1-4)алкокси, может выбираться, например, из числа таких, как метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси. Приемлемыми значениями каждого 1 заместителя, которые могут присутствовать в хиназолиновом цикле, являются, например для ди-(1-4)алкиламино-(2-4)алкокси 2-диметиламиноэтокси, 2-(-этилметиламино) этокси,2-диэтиламиноэтокси, 2-дипропиламиноэтокси,3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси,2-диметиламинопропокси, 2-диэтиламинопропокси,1-диметиламинопроп-2-илокси, 1-диэтиламинопроп-2-илокси,1-диметиламино-2-метилпроп-2-илокси, 2-диметиламино-2-метилпропокси, 4-диметиламинобутокси,4-диэтиламинобутокси, 3-диметиламинобутокси,3-диэтиламинобутокси, 2-диметиламинобутокси,2-диэтиламинобутокси,1-диметиламинобут-2-илокси и 1-диэтиламинобут-2-илокси для пирролидин-1-ил-(2-4)алкоксигруппы 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси и 4-(пирролидин-1-ил)бутокси для пиперидино-(2-4)алкоксигруппы 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси и 4-пиперидинобутокси для морфолино-(2-4)алкоксигруппы 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси и 4-морфолинобутокси для пиперазин-1-ил-(2-4)алкоксигруппы 2-(пиперазин-1-ил)этокси, 3-(пиперазин-1-ил)пропокси и 4-(пиперазин-1-ил)бутокси для 4-(1-4)алкилпиперазин-1-ил(2-4)алкоксигруппы 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутокси для имидазол-1-ил-(2-4)алкоксигруппы 2-имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси и 4-(имидазол-1-ил)бутокси для ди-(1-4)алкокси-(2-4)алкиламино-(2-4)алкоксигруппы 2-ди-(2-метоксиэтил)аминоэтокси, 3-ди-(2-метоксиэтил)аминопропокси, 2-ди-(3-метоксипропил)-аминоэтокси и 3-ди-(3-метоксипропил)аминопропокси. При этом любой из указанных выше 1 заместителей, включающий метиленовую группу, которая не связана ни с атомом азота, ни с атомом кислорода, необязательно содержит в указанной метиленовой группе гидроксильный заместитель. Приемлемой фармацевтически пригодной солью производного хиназолина по настоящему изобретению является, например, аддитивная соль кислоты производного хиназолина по настоящему изобретению, которая является достаточно основной, например,моно- или ди-кислоты, например, органической или неорганической кислоты, например,соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной, малеиновой, винной, фумаровой, метансульфокислоты или 4-толуолсульфокислоты. Конкретно к числу новых соединений по настоящему изобретению относятся, например,производные хиназолина формулыили их фармацевтически приемлемые соли, у которых 7) каждый 2 независимо представляет собой атом фтора, хлора или брома и 3 и 1 принимают любые значения из числа определенных выше или в настоящем разделе, относящиеся к конкретным новым соединениям по настоящему изобретению) 3 - метокси- или этоксигруппа и , 2 и 1 принимают любое из значений, определенных выше или в настоящем разделе, относящихся к конкретным новым соединениям по настоящему изобретению) 1 представляет собой 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1 ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, 3-(пиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, 2-ди-(2-метоксиэтил)аминоэтокси, 3-ди-(2-метоксиэтил)аминопропокси,3-диметиламино-2-гидроксипропокси, 3-диэтиламино-2-гидроксипропокси, 3-(пирролидин-1 ил)-2-гидроксипропокси, 3-пиперидино-2-гидроксипропокси, 3-морфолино-2-гидроксипропокси, 3-(пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропокси или 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2 гидроксипропокси и , 2 и 3 принимают любые значения, определенные выше или в настоящем разделе, относящиеся к конкретным новым соединениям по настоящему изобретению) 1 представляет собой 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 3-пиперидинопропокси, 3-морфолинопропокси, 3-(пиперазин-1 ил)пропокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, 3-ди-(2 метоксиэтил)аминопропокси, 3-диметиламино-2-гидроксипропокси, 3-диэтиламино-2 гидроксипропокси, 3-(пирролидин-1-ил)-2-гидроксипропокси, 3-пиперидино-2-гидроксипропокси, 3-морфолино-2-гидроксипропокси, 3-(пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропокси или 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропокси и , 2 и 3 принимают любые значения, определенные выше или в настоящем разделе, относящиеся к конкретным новым соединениям по настоящему изобретению.) 1 представляет собой 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 3-морфолинопропокси или 3-морфолино-2-гидроксипропокси и , 2 и 3 принимают любые значения, определенные выше или в настоящем разделе, относящиеся к новым соединениям по настоящему изобретению.) 1 представляет собой 3-морфолинопропоксигруппу и , 2 и 3 принимают любые значения, определенные выше или в настоящем разделе, относящиеся к конкретным новым соединениям по настоящему изобретению. Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы , где (2) представляет собой 3-фтор-4-хлор или 3-хлор-4-фторгруппу 3 - метоксигруппа и 1 представляет собой 2-диметиламиноэтокси, 2 диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-(пирролидин 1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси,2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(имидазол 1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, 2-ди-(2-метоксиэтил)аминоэтокси или 3 морфолино-2-гидроксипропокси группу или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль моно- или ди-кислоты. Еще предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы , где (2) представляет собой 2,4-дифтор, 2,4-дихлор, 3,4 дифтор, 3,4-дихлор, 3-фтор-4-хлор или 3-хлор-4-фторгруппу 3 - метоксигруппа и 1 представляет собой 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2 морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(имидазол-1 ил)этокси, 2-ди-(2-метоксиэтил)аминоэтокси или 3-морфолино-2-гидроксипропокси-группу или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. 8 5264 1 Еще предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы , где (2) представляет собой 2,4-дифтор, 2,4-дихлор, 3,4 дифтор, 3,4-дихлор, 3-фтор-4-хлор или 3-хлор-4-фторгруппу 3 - метоксигруппа и 1 представляет собой 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 3-(пирролидин-1 ил)пропокси, 3-морфолинопропокси или 3-морфолино-2-гидроксипропокси-группу или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Далее предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное хиназолина формулы , где (2) представляет собой 3,4-дифтор, 3,4-дихлор, 3 фтор-4-хлор или 3-хлор-4-фторгруппу 3 - метоксигруппа и 1 представляет собой 3 морфолинопропоксигруппу или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Особо предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Еще особо предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(2-морфолиноэтокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Еще особо предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-(3-диэтиламинопропокси)-7-метоксихиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Еще особо предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Еще особо предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-(3-диметиламинопропокси)-7-метоксихиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Еще особо предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы 4-(3,4-дифторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Еще особо предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-пиперидинопропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Еще особо предпочтительным соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Особо предпочтительной фармацевтически приемлемой аддитивной солью кислоты 4(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина является его хлористоводородная соль. В соответствии с дополнительным признаком настоящего изобретения некоторые соединения по изобретению не только обладают потенциальной антипролиферативной активностью, замедляя скорость роста опухолевых тканей, но также способностью остановить рост опухоли и в высоких дозировках вызывают уменьшение начального объема опухоли. 9 5264 1 В соответствии с этим аспектом настоящего изобретения предлагается производное хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты. Также предлагается солянокислая соль производного хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Также предлагается дигидрохлоридная соль производного хиназолина формулы 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Производное хиназолина формулыили его фармацевтически приемлемая соль могут синтезироваться любыми известными способами, применяемыми для получения химически родственных соединений. Приемлемые способы включают, например, те, которые раскрываются в Европейских патентных заявках 0520722, 0566226, 0602851,0635498, 0635507. Такие способы, используемые для приготовления производного хиназолина формулыили его фармацевтически приемлемой соли, раскрываются как дополнительный признак изобретения и иллюстрируются следующими прилагаемыми примерами, в которых, если не оговорено особо, , 2, 3 и 1 могут принимать любые из определенных выше значений для производных хиназолина формулы . Требующиеся исходные реагенты можно получать стандартными методами органической химии. Получение таких исходных реагентов описано в прилагаемых примерах, которые не следует рассматривать как ограничение патентных притязаний. Альтернативно, необходимые исходные реагенты могут быть синтезированы аналогичными методами, которые относятся к практике специалиста в данной области. а) Реакция, предпочтительно в присутствии приемлемого основания, хиназолина формулы гдепредставляет собой замещаемую группу, с анилином формулы Подходящей замещаемой группоймогут служить, например, галоген, алкокси, арилокси или сульфонилоксигруппа, например, хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси. Приемлемым основанием является, например, органический амин, такой как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин,-метилморфолин или диазабицикло 5.4.0 ундец-7-ен, или, например, карбонаты или гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, карбонат натрия,карбонат калия, карбонат кальция, гидроокись натрия или гидроокись калия. Альтернативно, приемлемым основанием может служить, например, амид щелочного или щелочноземельного металла, например, амид натрия или натрий бис(триметилсилил) амид. Реакцию предпочтительно проводить в присутствии приемлемого инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, таких как метанол, этанол, изопропиловый спирт или этилацетат, галоидированного растворителя, такого как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как ,-диметилформамид, ,диметилацетамид, -метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Реакцию предпоч 10 5264 1 тительно проводить при температуре в диапазоне, например, 10-150 С, более предпочтительно в диапазоне от 20 С до 80 С. Производное хиназолина формулыможно получать в соответствии с настоящим способом в виде свободного основания или, напротив, в виде соли кислоты формулы Н-, гдепринимает указанные выше значения. Если необходимо из соли получить свободное основание, соль может обрабатываться приемлемым основанием, определенным выше,стандартным способом.) Для получения тех соединений формулы , у которых 1 представляет собой аминозамещенную (2-4)алкоксильную группу, осуществляют алкилирование, желательно в присутствии подходящего основания, определенного выше, производного хиназолина формулы , где 1 - гидроксильная группа. В качестве приемлемого алкилирующего агента, например, может использоваться любое вещество, обеспечивающее алкилирование гидроксильной группы в амино-замещенную алкоксильную группу, например, амино-замещенный алкилгалогенид, например, аминозамещенный (2-4) алкилхлорид, бромид или йодид, в присутствии приемлемого основания,определенного выше, в приемлемом инертном растворителе или разбавителе, определенных выше, и при температуре в диапазоне, например, от 10 до 140 С, предпочтительно при или приблизительно при 80 С. с) Для получения соединений формулы , где 1 представляет собой аминозамещенную (2-4) алкоксильную группу, осуществляют реакцию, предпочтительно в присутствии приемлемого основания, определенного выше, соединения формулы , где 1 представляет собой гидрокси-(2-4)алкоксильную группу, или его реакционноспособного производного, с приемлемым амином. Реакционноспособным производным соединением формулы , где 1 представляет собой гидрокси-(2-4)алкоксильную группу, является, например, галогено- или сульфонилокси-(2-4)алкоксильной группой, такой как бром или метансульфонилокси-(2-4)алкоксильная группа. Реакцию предпочтительно осуществлять в присутствии приемлемого инертного растворителя или разбавителя, определенного выше, при температуре в пределах, например,10 С-150 С, предпочтительно при или примерно при 50 С.) Для получения соединений формулы , где 1 представляет собой гидрокси-амино(2-4)алкоксигруппу, осуществляют реакцию соединения формулы , где 1 представляет собой 2,3-эпоксипропокси- или 3,4-эпоксибутоксигруппу, с соответствующим амином. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии приемлемого инертного растворителя или разбавителя, определенного выше, и при температуре в диапазоне, например, 10 С-150 С, предпочтительно при или приблизительно при 70 С. В том случае, когда необходимо фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы , например, моно- или диаддукт кислоты с производным хиназолина формулы , он может быть получен, например, путем реакции указанного соединения с,например, приемлемой кислотой, используя стандартные методы. Как указывалось ранее, производные хиназолина по настоящему изобретению обладают антипролиферативной активностью, которая, можно полагать, есть результат ингибирующей способности соединений в отношении рецепторных тирозинокиназ Класса 1. Эти свойства можно оценить, используя одну или несколько процедур, описанных ниже а) оценка ин витро способности испытуемого соединения подавлятьрецепторную тирозинкиназу. Рецепторную тирозинкиназу готовили в частично очищенной форме из клеток А-431 (взятых из карциномы наружных женских половых органов), следуя методикам, описанным ниже и взятым из., . ., 1979, 254, 4884., , 1982, 257, 1523 и., , 1984, 259, 2051. Клетки А-431 выращивали для слияния, используя модифицированную Дулбекко среду Игла , используя 5 плодную сыворотку теленка . Полученные клетки 11 5264 1 гомогенизировали в гипотоническом буфере борной кислоты/ при рН 10,1. Гомогенат центрифугировали при 400 в течение 10 минут при 0-4 С. Надосадочную жидкость центрифугировали при 25000 в течение 30 минут при 0-4 С. Осадок после центрифугирования суспендировали в 30 мМ буфера Гепеса при рН 7,4, содержащего 5 глицерина,4 мМ бензамида и 1 тритон Х-100, перемешивали один час при 0-4 С и вновь центрифугировали при 100000 в течение часа при 0-4 С. Надосадочную жидкость, содержащую растворенную рецепторную тирозинкиназу, хранили в жидком азоте. Для проведения эксперимента 40 мкл раствора фермента, полученного таким образом,добавляли к смеси 400 мкл смеси 150 мМ буфера Гепеса при рН 7,4, 500 мкМ ортованадата натрия, 1 Тритона Х-100, 10 глицерина, 200 мл воды, 80 мкл 25 мМи 80 мкл смеси 12,5 мМ хлорида марганца, 125 мМ хлорида магния и дистиллированной воды. Таким образом готовили испытуемый раствор фермента. Каждое испытуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде , получая 50 мМ раствор, который разбавляли 40 мМ буфером Гепеса, содержащим 0,1 Тритон Х 100, 10 глицерин и 10, получая 500 мкМ раствор. Смешивали равные объемы этого раствора и раствора эпидермального фактора роста (, 20 мкг/мл). 32(3000 /, 25011.1.1013 расп. /с.мМ, 9.25.10 расп./с.) разбавляли до объема 2 мл добавлением раствора АТР (100 мкМ) в дистиллированной воде. Добавляли равный объем 4 мг/мл раствора пептида в смеси 40 мМ буфера Гепеса при рН 7,4, 0,1 Тритон Х-100 и 10 глицерин. К испытуемому раствору фермента (10 мкл) добавляли 5 мкл раствора смеси испытуемое соединение/ и смесь инкубировали при 0-4 С 30 минут. Добавляли 10 мл смеси АТР/пептид и смесь инкубировали при 25 С в течение 10 минут. Реакцию фосфорилирования обрывали добавлением 5 трихлоруксусной кислоты (40 мкл) и коровьего серумальбумина (, 1 мг/мл, 5 мкл). Смесь выдерживали при 4 С 30 минут и затем центрифугировали. Аликвоту (40 мкл) надосадочной жидкости наносили на полоску Ватман р 81 фосфоцеллюлозной бумаги. Полоску промывали в 75 мМ фосфорной кислоты (410 мл) и сушили промоканием. Измеряли радиоактивность фильтровальной бумаги с помощью жидкостного счетчика (результат А). Реакцию повторяли в отсутствии(результат В) и вновь в отсутствии испытуемого соединения (результат С). Ингибирование рецепторной тирозинкиназы вычисляли следующим образом 100 ингибирования 100 Степень ингибирования определяли для диапазона концентраций испытуемого соединения, чтобы получить величину 50.) Испытания ин витро для определения способности испытуемого соединения подавлять -стимулированный рост человеческих назофарингеальных раковых клеток линии КВ.клетки высеивали на фильтры с плотностью 1104 - 1,5104 клеток на фильтр и выращивали в течение 24 часов вс добавкой 5(обработанный углем). Рост клеток определяли после инкубирования в течение трех дней по степени метаболизма МТТ тетразолевого красителя до исчезновения голубоватого цвета. Определяли рост клеток в присутствии(10 нг/мл) и в присутствии(10 нг/мл) и испытуемого соединения в диапазоне концентраций. Рассчитывалась величина 50. с) Оценка ин виво на группе атимических голых мышей (родАрк) для определения активности испытуемых соединений (обычно вводимых перорально в виде суспензии, приготовленной в шаровой мельнице в 0,5 полисорбате) в подавлении роста трансплантантов человеческих клеток эпидермоидной карциномы наружных половых женских органов линии А-431. А-431 клетки выдерживали в культуре в , пропитанном 5 и 2 мМ глутамина. Свежевыращенные клетки собирали путем трипсинизации и инъецировали подкожно 12(107 клеток/0,1 мл/мышь) в оба бока донорным голым мышам. Когда было приготовлено достаточное количество опухолевого материала (примерно через 9-14 дней), фрагменты опухолевой ткани трансплантировали голым мышам - реципиентам в бок (день испытания О). Обычно на 7-й день после трансплантации (день испытаний 7-й) отбирали группу из 710 мышейопухолями одинакового размера и начинали вводить испытуемое соединение. Курс инъекций испытуемого соединения - 13 дней, по одной в день (дни испытаний 7-19 включительно). В некоторых экспериментах инъекции испытуемого соединения продолжали и после 19 дня, например до 26 дня испытания. В каждом случае на следующий день после введения последней инъекции животные умерщвлялись и определялся конечный объем опухоли путем измерения длины и ширины. Результаты вычислялись как процент подавления опухоли в сравнении с контрольными животными, которые не получали лекарства. Хотя фармакологические свойства соединений формулыменяются с изменением структуры, общая активность соединений формулыможет быть продемонстрирована при следующих концентрациях или дозировках в одном или нескольких экспериментах(а), , (с). Эксперимент 50 в диапазоне, например, 0,01-1 мкМ ЭкспериментС 50 в диапазоне, например, 0,05-1 мкМ Эксперимент (с) 20-90 подавление опухоли при ежедневной дозе в диапазоне, например, 12,5-200 мг/кг. Так, в качестве примера, соединения, описанные в прилагаемых примерах, обладают активностью примерно при следующих концентрациях или дозах в экспериментах (а) и . Пример Эксперимент (а) ЭкспериментС 50 (мкМ) С 50 (мкМ) 1 0,02 0,1 2 0,09 0,7 3 0,01 0,4 4 0,01 0,1 5 0,06 0,2 6 0,01 0,1 7 0,09 0,3 8 0,48 0,9 9 0,01 0,1 12 0,06 0,16 13 0,07 0,12 14 0,67 0,3 15 0,07 0,64 17 0,05 0,15 18 0,27 0,39 19 0,52 0,45 20 0,67 0,55 21 0,08 0,12 22 0,1 0,19 23 0,08 0,16 Кроме того, все соединения, описанные в прилагаемых примерах, показали активность в эксперименте (с) значениям ЕД 50 отвечают дозы, меньшие или равные 200 мг/кг/день. В частности, соединение по примеру 1, ниже, показало активность в эксперименте (с) величина ЕД 50 равна 12,5 мг/кг. Соответственно, еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая включает производное хиназолина формулыили его фармацевтически приемлемую соль с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. 13 5264 1 Композиции могут быть в форме, приемлемой для перорального приема, например, в виде таблеток или капсул, для парентерального введения (включая внутривенно, подкожно,внутримышечно, интраваскулярно или вливание) в виде стерильных растворов, суспензий или эмульсий, для местного введения в виде мазей или кремов или для ректального введения в виде свечей. Обычно композиции могут готовиться стандартными способами, используя стандартные инертные наполнители. Производное хиназолина обычно вводят теплокровным животным в разовой дозе в диапазоне 5-10000 мг/м 2 поверхности тела животного, то есть примерно 0,1-200 мг/кг, и это обычно является терапевтически эффективной дозой. Разовая дозированная форма,такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Предпочтительно используется суточная доза в пределах 1-100 мг/кг. Для производного хиназолина по примеру 1 или его фармацевтически приемлемой соли суточная доза равна примерно 1-20 мг/кг, предпочтительно 1-5 мг/кг. Однако, суточная дозировка зависит от пациента, конкретного курса лечения и тяжести заболевания. Соответственно, оптимальная доза определяется врачом. Соответственно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается производное хиназолина формулы , как оно определяется выше, для использования его при терапии человека или животного. Установлено, что соединения по настоящему изобретению обладают антипролиферативными свойствами, например, противораковым действием, которые, как можно полагать, вытекают из ингибирующей активности рецепторной тирозинкиназы класса 1. Соответственно, можно ожидать, что соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении заболеваний или состояний, определяемых только или частично рецепторными тирозинкиназами Класса 1, то есть соединения могут применяться для достижения ингибирующего действия в отношении рецепторных тирозинкиназ Класса 1 у теплокровных животных при необходимости такого лечения. Таким образом, соединения по настоящему изобретению обеспечивают метод лечения пролиферации злокачественных клеток, характеризующийся ингибированием рецепторных тирозинкиназ Класса 1,то есть соединения могут применяться для достижения антипролиферативного действия,только вызываемого или частичного ингибирования рецепторных тирозинкиназ Класса 1. Соответственно, можно ожидать, что соединения по настоящему изобретению полезны при лечении псориаза и/или рака путем создания антипролиферативного эффекта, особенно при печении раковых заболеваний, чувствительных к рецепторным тирозинкиназам Класса 1, таких как рак молочной железы, легкого, прямой кишки, толстой кишки, желудка,простаты, мочевого пузыря, поджелудочной железы и яичников. Таким образом, в соответствии с настоящим аспектом изобретения предлагается применять производное хиназолина формулыили его фармацевтически приемлемую соль,определенную выше, при изготовлении лекарственных средств, обладающих антипролиферативным эффектом в отношении теплокровного живого организма, такого как человек. В соответствии с еще одним признаком этого аспекта изобретения предлагается метод достижения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек,при необходимости такого лечения, которое включает введение указанному животному эффективного количества производного хиназолина, как определено непосредственно выше. Как ранее было сказано, дозировка при терапии или профилактика конкретного пролиферативного заболевания зависит от пациента, курса лечения и тяжести заболевания. Разовая доза находится в диапазоне, например, 1-200 мг/кг, предпочтительно 1-100 мг/кг,более предпочтительно 1-10 мг/кг. Антипролиферативное лечение, определенное выше, может включать использование одного производного хиназолина по настоящему изобретению или помимо его, примене 14 5264 1 ние одного или нескольких других противоопухолевых субстанций, например, цитотоксичных или цитостатических противоопухолевых субстанций, например, выбираемых из класса митотическихингибиторов, таких как винбластин, виндезин и винорелбин тубулидезинтегрирующих ингибиторов, такого как таксол алкилирующих агентов,например, цис-платина, карбоплатина и циклофосфамида антиметаболитов, например,5-фторурацила, тегафура, метотрексата, цитозинарабинозида, гидроксимочевины, или,например, одного из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в Европейской патентной заявке 239362, такого как -5(3,4-дигидро-2-метил-4-оксахиназолин-6 ил-метил)метиламино-2-теноилглутаминовая кислота интеркалатирующих антибиотиков, например, адриамицина, митомицина и блеомицина ферментов, например,аспарагиназы ингибиторов топоизомеразы, например, этопоцида и камфотецина модификаторов биологической реакции, например, интерферона антигормональных веществ,например, антиэстрогенов, таких как тамоксифен, например, антиандрогенов, таких как 4 циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропионанилид или, например,антагонистов илиагонистов, таких как госерелин, леупрорелин или бусирелин, и ингибиторов синтеза гормонов, например, ингибиторов ароматазы,таких как раскрываемые в Европейской патентной заявке 0296749, например, 2,2-5(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-фенилен бис(2-метилпропионитрил) и, например, ингибиторов 5-редуктазы, таких как 17-(-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-5-андрост-1-ен-3 он. Такое совместное лечение может достигаться путем одновременного, последовательного или раздельного приема индивидуальных средств при лечении. В соответствии с настоящим аспектом изобретения предлагается фармацевтический продукт, содержащий производное хиназолина формулы , определенное выше, и дополнительную противоопухолевую субстанцию для совместного лечения рака. Как ранее указывалось, производное хиназолина по настоящему изобретению является эффективным противораковым агентом, эффективность которого проистекает из ингибирующих свойств в отношении рецепторной тирозинкиназы Класса 1. Производное хиназолина обладает широким спектром противораковых свойств, так как рецепторные тирозинкиназы Класса 1 считаются вовлеченными во многие раковые заболевания, такие как лейкемия и рак молочной железы, прямой, толстой кишок, желудка, простаты, мочевого пузыря, поджелудочной железы и яичников. Таким образом, можно ожидать, что производное хиназолина по настоящему изобретению будет обладать противораковой активностью против таких раковых заболеваний. В добавок можно ожидать, что предлагаемое производное хиназолина обладает активностью против лейкемии, липоидных злокачественных заболеваний и твердых опухолей, таких как карцинома и саркома в тканях, таких как легкое, почки, простата и поджелудочная железа. Также можно ожидать, что производное хиназолина по настоящему изобретению обладает активностью против других заболеваний, характеризуемых чрезмерной пролиферацией клеток, таких как псориаз и доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН). Также можно ожидать, что предлагаемое производное хиназолина эффективно при лечении других нарушений роста клеток, при которых участвует аберрантная клетка, сигнализирующая посредством ферментов рецепторной тирозинкиназы или ферментов нерецепторных тирозинкиназ, включая пока неидентифицированные ферменты тирозинкиназы. Такие заболевания включают, например, воспаление, ангиогенез, васкулярный рестеноз,иммунологические болезни, панкреатит, заболевания почек и матурация бластоцитов и имплантация. Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, в которых,если не оговорено особо) испарение осуществляют на роторном испарителе и процедуры обработки осуществляют после удаления твердого остатка, такого как высушенный агент, путем фильтрации. В качестве осушителя органических растворов применяли, если не оговорено особо, сульфат магния 15) проводили при окружающей температуре, другими словами, в диапазоне 18-25 С и в атмосфере инертного газа, такого как аргон) хроматографию на колонке (с помощью испарения) и жидкостную хроматографию при среднем давлениипроводили на Мерк Кизельгель силика ( ,. 9385) или Мерк Личропрер -18 (-18, . 9303) образенном силикагеле, поставляемом (, ).) выход приводился только для иллюстрации, не стремясь к достижениям максимума) температуру плавления определяли на аппарате Меттлер (62), аппарате с масляной баней или аппарате с горячей пластиной Коффлера.) структуру конечных продуктов определяли ядерным магнитным резонансом и масс-спектрально величину химического сдвига измеряли на дельта-шкале и пики резонанса показаны как следующие синглет, дуплет, триплет, мультиплет. Если не оговорено особо, в качестве растворителя использовали 33.) промежуточным веществам обычно не давалась полная характеристика, и чистота оценивалась методом тонкослойной хроматографии инфракрасным и ЯМР-спектрами) приняты следующие сокращения ДМФ - ,-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ТГФ - тетрагидрофуран ДМА - ,-диметилацетамид. Пример 1 Смесь 1 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,62 г 3 морфолинопропилхлорида ( . 1945, 67, 736) 2,5 г карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают и выдерживают при температуре 80 С в течение двух часов. Добавляют дополнительную порцию 0,1 г 3-морфолинопропилхлорида и смесь выдерживают при 80 С в течение одного часа. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке, используя в качестве элюента смесь 41 этилацетат-метанол. Полученное вещество перекристаллизовывают в толуоле. В результате получают 0,69 г (выход 50 ) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Т.пл. 119-120 С. ЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2 Н), 2,45 (мультиплет, 6 Н), 3,6 (мультиплет, 4 Н), 3,95(синглет, 3 Н), 4,2 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н),8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ 9,5(синглет, 1 Н). Найдено С 58,7 , Н 5,3 ,12,2 . Вычислено для 2224143, С 59,1 , Н 5,4 ,12,5 . Исходный реагент 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолин получали следующим образом. К 175 мл перемешиваемой метансульфокислоты по каплям добавляют 26,5 г 6,7-диметокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (Европейская патентная заявка 0566226, пример 1). Добавляют 22 г -метионина и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при нагреве в течение пяти часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вливают в 750 мл смеси льда с водой. Смесь нейтрализуют добавлением концентрированного(40 ) раствора гидроксида натрия в воде. Осадок отделяют, промывают водой и сушат. Таким образом получают 11,5 г 6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидроксихиназолин-4-она. После повторения предшествующей реакции смесь 14,18 г 6-гидрокси-7-метокси-3,4 дигидроксихиназолин-4-она, 110 мл уксусного ангидрида и 14 мл пиридина перемешивают и нагревают до 100 С в течение двух часов. Смесь вливают в 200 мл смеси льда с водой. Осадок отделяют, промывают водой и сушат. В результате получают 13 г (выход 75 ) 6-ацетокси-7-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она. ЯМР-спектр 2,3 (синглет, 3 Н), 3,8 (синглет, 3 Н), 7,3 (синглет, 1 Н), 7,8 (синглет, 1 Н),8,1 (синглет, 1 Н), 12,2 (широкий синглет, 1 Н). После повторения предшествующих стадий перемешивают и нагревают в течение 4 часов при 90 С смесь 15 г 6-ацетокси-7-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 215 мл 16 5264 1 тионилхлорида и 4,3 мл диметилформамида. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают тионилхлорид. В результате получают 6-ацетокси-4-хлор-7-метоксихиназолин, гидрохлорид, который используют без дополнительной очистки. Смесь полученного вещества - 9,33 г 3-хлор-4-фторанилина и 420 мл изопропанола перемешивают и выдерживают при 90 С с нагревом в течение пяти часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отделяют, промывают по очереди изопропанолом и метанолом и затем сушат. В результате получают 6-ацетокси-4-(3-хлор-4 фторанилино)-7-метоксихиназолин гидрохлорид (14,0 г, выход 56 ). ЯМР-спектр 2,4 (синглет, 3 Н), 4,0 (синглет, 3 Н), 7,5 (триплет, 1 Н), 7,6 (синглет, 1 Н),7,75 (мультиплет, 1 Н), 8,05 (мультиплет, 1 Н), 8,8 (синглет, 1 Н), 8,95 (синглет, 1 Н), 11,5(широкий синглет, 1 Н). 7,25 мл концентрированного водного раствора гидроокиси аммония (30 мас./об.) добавляют к перемешиваемой смеси полученного материала и 520 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 17 часов и затем нагревают до 100 С в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают и отделяют осадок, который сушат. В результате получают 10,62 г (95 выход) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина. Т.пл. выше 270 С (с разложением). ЯМР-спектр 4,0 (синглет, 3 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (синглет, 1 Н),7,85 (мультиплет, 1 Н), 8,2 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,45 (синглет, 1 Н), 9,65(синглет, 1 Н). Пример 2 Смесь 1,14 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,607 г 2(пирролидин-1-ил)этилхлоридгидрохлорида, 3 г карбоната калия и 28,5 мл диметилформамида перемешивают и нагревают при 90 С в течение пяти часов. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Осадок отделяют, сушат и очищают хроматографически на колонке, используя для элюирования смесь 91 метиленхлорид/метанол. Полученное вещество подвергают перекристаллизации из этанола. В результате было получено 0,813 г (55 выход) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(2 пирролидин-1-ил-этокси)хиназолина. Т.пл. 187-188 С. ЯМР-спектр 1,7 (мультиплет, 4 Н), 2,6 (мультиплет, 4 Н), 2,9 (триплет, 2 Н), 3,9 (синглет, 3 Н), 4,2 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н), 8,1(мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 60,1 , Н 5,4 ,13,4 . Вычислено 2122142 С 60,5 , Н 5,3 ,13,4 . Пример 3 Смесь 1,62 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,95 г 2 морфолиноэтилхлорида гидрохлорид, 3,6 г карбоната калия и 40 мл диметилформамида перемешивают и нагревают при 90 С в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Осадок отделяют, сушат и очищают хроматографически на колонке, используя смесь 91 метиленхлорид/метанол в качестве элюента. Полученное вещество перекристаллизовывают из изопропанола. В результате получено 1,2 г (55 выход) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(2-морфолиноэтокси)хиназолина. Т.пл. 229-230 С. ЯМР-спектр 2,6 (мультиплет, 4 Н), 2,85 (триплет, 2 Н), 3,6 (мультиплет, 4 Н), 3,9 (синглет, 3 Н), 4,3 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н), 8,1 5264 1 Пример 4 Смесь 43 мл 1-метилпиперазина, 1,6 г 6-(2-бромэтокси)-4-(3-хлор-4-фторанилино)-7 метоксихиназолина и 48 мл этанола перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь упаривают и остаток очищают хроматографически на колонке, используя в качестве элюента смесь 41 метиленхлорид/метанол. Полученное вещество растворяют в смеси метиленхлорида и метанола и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отделяют и сушат. В результате получают 0,956 г (выход 58 ) 4-(3-хлор-4 фторанилино)-7-метокси-6-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этоксихиназолина. Т.пл. 88-92 С. ЯМР-спектр 2,15 (синглет, 3 Н), 2,3 (широкий мультиплет, 4 Н), 2,5 (широкий мультиплет, 4 Н), 2,8 (триплет, 2 Н), 3,9 (синглет, 3 Н), 4,2 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н),7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н), 8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 57,3 , Н 5,6 ,15,1 Вычислено для 22251520,75 Н 2 С 57,5 Н 5,8 ,15,2 . Используемый в качестве исходного реагента 6-(2-бромэтокси)-4-(3-хлор-4 фторанилино)-7-метоксихиназолин получают следующим образом. Перемешивают и нагревают до 85 С в течение 2,5 часов смесь 10 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 27 мл 1,2-дибромэтана, 20 г карбоната калия,1 л диметилформамида. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке, используя в качестве элюента этилацетат. В результате получают 10,26 г (выход 77 ) 6-(2-бромэтокси)-4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолина. Т.пл. 232 С (с разложением). ЯМР-спектр 3,9 (мультиплет, 2 Н), 3,95 (синглет, 3 Н), 4,5 (мультиплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,75 (мультиплет, 1 Н), 7,85 (синглет, 1 Н), 8,1 (мультиплет, 1 Н),8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 48,0 , Н 3,3 ,9,8 . Вычислено для 171432 С 47,9, Н 3,3 ,9,8 . Пример 5 Смесь 1,66 мл ди-(2-метоксиэтил)амина, 1,6 г 6-(2-бромэтокси)-4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолина и 48 мл этанола перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Добавляют вторую порцию(0,53 мл) ди-(2-метоксиэтил)амина и смесь дополнительно выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем смесь упаривают и остаток разделяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке, используя в качестве элюента смесь 973 метиленхлорид/метанол. Полученное вещество растворяют в изопропаноле, добавляют воду и смесь перемешивают в течение одного часа. Осадок отделяют и сушат. В результате получают 0,95 г (выход 53 ) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-2-ди-(2-метоксиэтил)аминоэтоксихиназолина. Т.пл. продукта 73-74 С. ЯМР-спектр 2,6 (триплет, 4 Н), 3,05 (триплет, 2 Н), 3,25 (синглет, 6 Н), 3,45 (триплет,4 Н), 3,95 (синглет, 3 Н), 4,2 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н), 8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 56,2 , Н 6,0 ,11,3 . Вычислено для 23281440,7 Н 2 С 56,2 , Н 6,0 ,11,4 . 5264 1 Пример 6 Смесь 3 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 1,5 г 2-диметиламиноэтилхлорид гидрохлорида, 7,5 г карбоната калия и 60 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 80 С в течение пяти часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и вливают в воду. Осадок отделяют и сушат. Полученное вещество очищают хроматографически на колонке, используя смесь 91 метиленхлорид/метанол в качестве элюента. Полученное вещество растирают серным эфиром и перекристаллизовывают из водного этанола. В результате получают 1,7 г (выход 46 ) 4-(3-хлор-4 фторанилино)-6-(2-диметиламиноэтокси)-7-метоксихиназолина. Т.пл. 133-135 С. ЯМР-спектр 2,3 (синглет, 6 Н), 2,75 (триплет, 2 Н), 4,0 (синглет, 3 Н), 4,25 (триплет,2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,3 (мультиплет, 2 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 8,1 (мультиплет, 2 Н), 8,5(синглет, 1 Н), 9,5 (широкий синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 58,2 , Н 5,2 ,14,3 . Вычислено для 1920142 С 58, 4 , Н 5,1 ,14,3 . Пример 7 Смесь 1,5 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,82 г 2 диэтиламиноэтилхлорид гидрохлорида, 3,5 г карбоната калия и 38 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 90 С в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вливают в лед (75 мл). Осадок отделяют, перекристаллизовывают из смеси 21 изопропанол/вода и сушат. В результате получают 0,98 г (50 выход) 4-(3 хлор-4-фторанилино)-6-(2-диэтиламиноэтокси)-7-метоксихиназолина. Т.пл. 154-156 С. ЯМР-спектр 1,0 (триплет, 6 Н), 2,6 (мультиплет, 4 Н), 2,9 (триплет, 2 Н), 3,9 (синглет,3 Н), 4,2 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н), 8,1(мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 60,0 , Н 5,7 ,13,2 . Вычислено для 2124142 С 60,2 , Н 5,8 ,13,4 . Пример 8 Смесь 1,36 г 4-(2,4-дифторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,82 г 3-диметиламинопропилхлорид гидрохлорида, 3 г карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 80 С в течение четырех часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растирают в смеси гексан/этилацетат. В результате получают 0,56 г (выход 32 ) 4-(2,4-дифторанилино)-6(3-диметиламинопропокси)-7-метоксихиназолина. Т.пл. 132-134 С. ЯМР-спектр 1,85-2,05 (мультиплет, 2 Н), 2,35 (синглет, 6 Н), 2,42 (триплет, 2 Н), 3,95(синглет, 3 Н), 4,16 (триплет, 2 Н), 7,13 (мультиплет, 1 Н), 7,16 (синглет, 1 Н), 7,35 (мультиплет, 1 Н), 7,55 (мультиплет, 1 Н), 7,75 (синглет, 1 Н), 8,3 (синглет, 1 Н), 9,5 (широкий синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 60,9 , Н 5,7 ,14,1 . Вычислено для 2022220,3 261,0 ,5,7 ,14,2 . 4-(2,4-дифторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного реагента, готовят по следующей методике. Смесь 5,4 г 6-ацетокси-4-хлор-7-метоксихиназолин гидрохлорида, 2,5 мл 2,4-дифторанилина и 100 мл изопропанола перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение двух часов. Осадок отделяют, промывают ацетоном и серным эфиром и затем сушат. В результате получают 3,9 г (выход 53 ) 6-ацетокси-4(2,4-дифторанилино)-7-метоксихиназолин гидрохлорида. Т.пл. 207-210 С. 19 5264 1 ЯМР-спектр 2,4 (синглет, 3 Н), 4,05 (синглет, 3 Н), 7,25 (мультиплет, 1 Н), 7,48 (мультиплет, 1 Н), 7,55 (синглет,1 Н), 7,63 (мультиплет, 1 Н), 8,7 (синглет, 1 Н), 8,85 (синглет, 1 Н),11,6 (широкий синглет, 1 Н). При комнатной температуре в течение двух часов перемешивают смесь 3,7 г полученного вещества, 2 мл концентрированного водного раствора гидроксида аммония (30 мас./об) и 140 мл метанола. Отделяют осадок и промывают серным эфиром. В результате получают 1,3 г 4-(2, 4-дифторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина (выход 40 ). ЯМР-спектр 3,97 (синглет, 3 Н), 7,1 (мультиплет, 1 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,54 (мультиплет,1 Н), 7,67 (синглет, 1 Н), 8,3 (синглет, 1 Н), 9,3 (синглет, 1 Н), 9,65 (широкий синглет, 1 Н). Пример 9 Смесь 2 г 4-(3-хлор-4-фторанилино-6-(2,3-эпоксипропокси)-7-метоксихиназолина,0,5 мл морфолина и 20 мл изопропанола перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке, используя в качестве элюента смесь 91 метиленхлорид/метанол. Полученный продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,4 г (выход 57 ) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-(2-гидрокси-3 морфолинопропокси)-7-метоксихиназолина. Т.пл. 206-207 С. ЯМР-спектр 2,5 (широкий мультиплет, 6 Н), 3,6 (триплет, 4 Н), 3,9 (синглет, 3 Н), 4,1(широкий мультиплет, 3 Н), 5,0 (широкий мультиплет, 1 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет,1), 7,8 (мультиплет, 2), 8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 57,0 , Н 5,2 ,11,9 . Вычислено для 2224144 С 57,1 , Н 5, 2 ,12,1 . Используемый в качестве исходного реагента 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-(2,3 эпоксипропокси)-7-метоксихиназолин получают следующим образом. Смесь 5 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 1,6 мл, 2,3 эпоксипропоксибромида, 5 г карбоната калия и 50 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь вливают в воду со льдом, отделяют осадок, промывают водой и сушат. В результате получают требуемый исходный реагент,который применялся без дополнительной очистки и показал следующие данные. Т.пл. 125-126 С (с разложением). ЯМР-спектр 2,8 (мультиплет, 1 Н), 2,9 (мультиплет, 1 Н), 3,5 (мультиплет, 1 Н), 4,0(синглет, 1 Н). Пример 10 Смесь 13,75 мл морфолина, 2,94 г 6-(3-бромпропокси)-4-(3-хлор-4-фторанилино)-7 метоксихиназолина и 67 мл диметилформамида перемешивают при температуре окружающей среды 30 минут. Смесь экстрагируют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, используя смесь 91 метиленхлорид/метанол в качестве элюирующего растворителя. Полученный продукт перекристаллизовывают из толуола. В результате получают 0,78 г (выход 27 ) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина. ЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2 Н), 2,45 (мультиплет, 6 Н), 3,6 (мультиплет, 4 Н), 3,95(синглет, 3 Н), 4,2 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н),8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Используемый в качестве исходного реагента 6-(3-бромпропокси)-4-(3-хлор-4 фторанилино)-7-метоксихиназолин получают следующим способом. 20 5264 1 В течение часа при комнатной температуре перемешивают смесь 2 г 4-(3-хлор-4 фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 6,36 мл 1,3-дибромпропана, 4 г карбоната калия и 200 мл диметилформамида. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, используя в качестве элюента этилацетат. В результате получают 6-(3-бромпропокси)-4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин с количественным выходом и производное хиназолина используют без дополнительной очистки. ЯМР-спектр 2,4 (мультиплет, 2 Н), 3,7 (триплет, 2 Н), 3,95 (синглет, 3 Н), 4,3 (триплет,2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2), 8,1 (мультиплет, 1), 8,5(синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Пример 11 Смесь 0,17 мл морфолина, 0,4 г 6-(2-бромэтокси)-4-(3-хлор-4-фторанилино)-7 метоксихиназолина и 12 мл этанола перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 27 часов. Смесь упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, используя смесь 91 метиленхлорид/метанол в качестве элюирующего растворителя. Получают 0,14 г(мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Пример 12 Смесь 1,1 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,7 г гидрохлорида 3-диэтиламинопропилхлорида, 3 г карбоната калия и 30 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 80 С три часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают на хроматографической колонке, используя для элюирования смесь 41 метиленхлорид/метанол. Полученный продукт растирают в смеси 51 метанол/вода. Полученную твердую массу сушат. В результате получают 1,03 г (выход 70 ) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-(3-диэтиламинопропокси)-7 метоксихиназолина. ЯМР-спектр 0,95 (триплет, 6 Н), 1,9 (мультиплет, 2 Н), 2,5 (мультиплет, 6 Н), 3,95(синглет, 3 Н), 4,2 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н),8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 59,4, Н 6,2 ,12,5 . Вычислено для 22261420,7 Н 2 С 59,4 , Н 6,2 ,12,6 . Пример 13 Смесь 1,28 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 1,5 г гидрохлорида 3-(пирролидин-1-ил)пропилхлорида (., 82, 57736), 2,8 г карбоната калия и 20 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 80 С пять часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке, используя для элюирования смесь 203 метиленхлорид/метанол. 1,1 г полученного вещества растирают в этилацетате, получая 0,094 г 4-(3 хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-пирролидин-1-ил)пропоксихиназолина. Органический раствор упаривают и твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. В результате получают вторую порцию (0,85 г) того же продукта. Продукт имел следующие характеристики. Т.пл. 159-161 С. 21(мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,8 (широкий синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 61,0 , Н 5,7 ,13,1 . Вычислено для 2224142 С 61,3 , Н 5,6 ,13,0 . Пример 14 Смесь 2,5 г 4-(2,4-дифторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 1,6 г гидрохлорида 3-морфолинопропилхлорида, 6 г карбоната калия и 100 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 60 С один час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке, используя для элюирования смесь 91 метиленхлорид/метанол. Получают 1,05 г(синглет, 3 Н), 4,16 (триплет, 2 Н), 7,13 (мультиплет, 1 Н), 7,16 (синглет, 1 Н), 7,33 (мультиплет, 1 Н), 7,54 (мультиплет, 1 Н), 7,78 (синглет, 1 Н), 8,1 (синглет, 1 Н), 9,4 (широкий синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 61,4 , Н 5,5 ,12,8 . Вычислено дня 2224243 С 61,4 , Н 5,6,13,0 . Пример 15 Смесь 1,24 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 2,51 г 2(имидазол-1-ил)этилхлорида (Европейская патентная заявка 0421210, 1,5 г карбоната калия и 31 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 90 С четыре часа и затем выдерживают при комнатной температуре 16 часов. Смесь вливают в смесь воды со льдом. Осадок отделяют, сушат и очищают хроматографически на колонке, используя смесь 91 метиленхлорид/метанол. Полученное твердое вещество растирают с метанолом. В результате получают 0,55 г (выход 34 ) 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-(2-имидазол-1 илэтокси)-7-метоксихиназолина. Т.пл. 239-241 С. ЯМР-спектр 4,0 (синглет, 3 Н), 4,4 (триплет, 2 Н), 4,5 (триплет, 2 Н), 6,9 (синглет, 1 Н),7,2 (синглет, 1), 7,3 (синглет, 1), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,7 (синглет, 1 Н), 7,75 (мультиплет,1), 7,8 (синглет, 1), 8,1 (мультиплет, 1), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 57,5 , Н 4,3 ,16,7. Вычислено для 2017152 С 58,0, Н 4,1 ,16,9 . Пример 16 Смесь 0,128 г имидазола, 0,4 г 6-(2-бромэтокси)-4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолина и 12 мл этанола перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 66 часов. Смесь упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, используя для элюирования смесь 91 метиленхлорид/метанол. В результате получают 0,13 г (выход 33 ) 4- (3-хлор-4-фторанилино-6-(2-имидазол-1-илэтокси)-7-метоксихиназолина. ЯМР-спектр 4,0 (синглет, 3 Н), 4,4 (триплет, 2 Н), 4,5 (триплет, 2 Н), 6,9 (синглет, 1 Н),7,2 (синглет, 1 Н), 7,3 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,7 (синглет, 1 Н), 7,75 (мультиплет,1 Н), 7,8 (синглет, 1 Н), 8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). 22 5264 1 Пример 17 Смесь 2 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,99 г гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида, 5 г карбоната калия и 100 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 90 С два часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вливают в воду. Осадок отделяют и перекристаллизовывают из толуола. Твердое вещество очищают хроматографически на колонке, используя в качестве элюента сильно полярные смеси метиленхлорида и метанола. В результате получают 0,97 г 4-(3-хлор-4 фторанилино)-6-(3-диметиламинопропокси)-7-метоксихиназолина. ЯМР-спектр 1,95 (мультиплет, 2 Н), 2,2 (синглет, 6 Н), 2,45 (триплет, 2 Н), 3,95 (синглет, 3 Н), 4,18 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,42 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н),8,12 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 59,1 , Н 5,3 ,13,6 . Вычислено для 2022142 С 59,3 , Н 5,5 ,13,8 . Пример 18 Смесь 1,8 г 4-(3,4-дифторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,94 г гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида, 4,5 г карбоната калия и 90 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 90 С один час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вливают в воду. Выделившийся осадок отделяют и очищают хроматографически на колонке, используя в качестве элюирующего растворителя смесь 41 метиленхлорид/метанол. Полученное вещество перекристаллизовывают из толуола. В результате получают 0,93 г 4-(3,4-дифторанилино)-6-(3-диметиламинопропокси)-7-метоксихиназолина. ЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2 Н), 2,2 (синглет, 6 Н), 2,45 (мультиплет, 2 Н), 3,9 (синглет, 3 Н), 4,2 (триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (мультиплет, 1), 7,55 (мультиплет, 1 Н),7,8 (синглет, 1 Н), 8,05 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,55 (широкий синглет, 1). Элементный анализ. Найдено С 61,6 , Н 5,7 ,14,1 . Вычислено для 2022242 С 61,8 , Н 5,7 ,14,4 . Используемый в качестве исходного реагента 4-(3,4-дифторанилино)-6-гидрокси-7 метоксихиназолин получают следующим образом. Смесь 6-ацетокси-4-хлор-7-метоксихиназолин гидрохлорида, полученного из 6 г 6 ацетокси-7-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 87 мл тионилхлорида, 2,9 мл 3,4-дифторанилина и 170 мл изопропанола, перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником четыре часа. Осадок отделяют, промывают водой и сушат. В результате получают 7,5 г 6-ацетокси-4-(3,4-дифторанилино)-7-метоксихиназолин гидрохлорида. ЯМР-спектр 2,4 (синглет, 3 Н), 4,0 (синглет, 3 Н),7,45-7,6 (мультиплет, 3 Н), 7,95 (мультиплет, 1 Н), 8,8 (синглет, 1 Н), 8,95 (синглет, 1 Н), 11,5 (широкий синглет, 1 Н). Смесь полученного вещества, 3,9 мл концентрированного водного раствора гидроокиси аммония (30 мас./об.) и 280 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 20 часов. Осадок отделяют и промывают метанолом. В результате получают 5,5 г 4-(3,4 дифторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина. ЯМР-спектр, 4,0 (синглет, 3 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (квартет, 1 Н), 7,65 (мультиплет,1 Н), 7,8 (синглет, 1 Н), 8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,45 (синглет, 1 Н), 9,45 (синглет, 1 Н), 9,6(синглет, 1 Н). Пример 19 Смесь 1,2 г 4-(3,4-дифторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,72 г 3 морфолинопропилхлорида, 2 г карбоната калия и 30 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 80 С два часа. Добавляют дополнительную порцию (0,3 г) 3-морфолинопропилхлорида и смесь нагревают до 80 С еще два часа. Затем смесь охлаждают до 23 5264 1 комнатной температуры, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке, используя в качестве элюирующего растворителя смесь 41 этилацетат/метанол. В результате получают 4-(3,4-дифторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин (0,84 г). ЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2 Н), 3,6 (триплет, 4 Н), 3,95 (синглет, 3 Н), 4,2 (триплет,2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (мультиплет, 1 Н), 7,57 (мультиплет, 1 Н), 7,82 (синглет, 1 Н), 8,05(мультиплет, 1 Н), 8,48 (синглет, 1 Н), 9,55 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 61,1 , Н 5,4 ,12,8 . Вычислено для 2224243 С 61,4 , Н 5,6 ,13,0 . Пример 20 Смесь 1,2 г 4-(3,4-дифторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,81 г гидрохлорида 3-диэтиламинопропилхлорида, 3,5 г карбоната калия и 30 мл диметилформамида перемешивают при 80 два часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, используя для элюирования смесь 41 метиленхлорид/метанол. В результате получают 6-(3 диэтиламино-пропокси)-4-(3,4-дифторанилино)-7-метоксихиназолин (1,14 г). ЯМР-спектр 0,8 (триплет, 6 Н), 1,8 (мультиплет, 2 Н), 3,78 (синглет, 3 Н), 4,0 (триплет,2 Н), 7,1 (синглет, 1 Н), 7,3 (мультиплет, 1 Н), 7,45 (мультиплет, 1 Н), 7,65 (синглет, 1 Н), 7,9(мультиплет, 1 Н), 8,34 (синглет, 1 Н), 9,4 (широкий синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 63,4 , Н 6,3 ,13,6 . Вычислено для С 22 Н 26242 С 63,4 , Н 6,3 ,13,5 . Пример 21 Смесь 1,2 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,82 г гидрохлорида 3-пиперидинопропилхлорида, 3 г карбоната калия и 30 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 80 С два часа. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке,используя для элюирования смесь 91 метиленхлорид/метанол. Получаемое твердое вещество растирают с серным эфиром. В результате получают 0,94 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7 метокси-6-(3-пиперидинопропокси)хиназолина. ЯМР-спектр 1,4-1,7 (мультиплет, 6 Н), 2,0 (мультиплет, 2 Н), 3,95 (синглет, 3 Н), 4,2(триплет, 2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,8-8,0 (мультиплет, 2 Н), 8,1 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1 Н), 9,55 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 61,8 , Н 5,8 ,12,6 . Вычислено для 2326142 С 62,1 , Н 5,9 ,12,6 . Пример 22 Смесь 1,5 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,86 г 2 гидрохлорида 2-пиперидиноэтилхлорида, 3 г карбоната калия и 40 мл диметилформамида перемешивают и выдерживают при 90 С один час. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают хроматографически на колонке, используя для элюирования смесь 91 метиленхлорид/метанол. Полученный продукт перекристаллизовывают из толуола. В результате получают 0,77 г 4-(3-хлор-4 фторанилино)-7-метокси-6-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина. ЯМР-спектр 1,3-1,6 (мультиплет, 6 Н), 2,8 (триплет, 2 Н), 3,95 (синглет, 3 Н), 4,25 (триплет,2 Н), 7,2 (синглет, 1 Н), 7,45 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 2 Н), 8,12 (мультиплет, 1 Н),8,48 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). 24 5264 1 Элементный анализ. Найдено С 61,0 , Н 5,7 ,13,0 . Вычислено для 2224142 С 61,3 ,5,6 ,13,0 . Пример 23 Смесь 1,5 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 0,67 г 3(имидазол-1-ил)пропилхлорида, 3 г карбоната калия и 40 мл диметилформамида перемешивают и нагревают до 90 С один час. Добавляют вторую порцию (0,12 г) пропилхлорида и смесь выдерживают при 90 С еще один час. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке,используя в качестве элюента смесь 91 метиленхлорид/метанол. В результате получают 0,66 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-6-(3-имидазол-1-илпропокси)-7-метоксихиназолина. ЯМР-спектр 2,5 (мультиплет, 2 Н), 4,12 (синглет, 3 Н), 4,25 (триплет, 2 Н), 4,35 (триплет, 2 Н), 7,08 (синглет, 1 Н), 7,4 (дуплет, 2 Н), 7,6 (триплет, 1 Н), 7,8 (синглет, 1 Н), 7,95(мультиплет, 2 Н), 8,25 (мультиплет, 1 Н), 8,65 (синглет, 1 Н), 9,7 (широкий синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 58,2 , Н 4,6 ,16,6 . Вычислено для 21191520,02 2 ОС 58,5 , Н 4,5 ,16,2 . Используемый в качестве исходного реагента 3-(имидазол-1-ил)пропилхлорид получают следующим образом. Раствор 5,4 г имидазола в 20 мл диметилформамида по каплям добавляют к перемешиваемой смеси гидрида натрия (60 дисперсия в минеральном масле, 3,3 г, которую промывают петролейным эфиром с температурой кипения в пределах 40-60 С) в 10 мл диметилформамида. Полученный раствор добавляют к раствору 13 г 3-бромхлорпропана в 70 мл диметилформамида, который охлаждают в ледяной бане. Смесь перемешивают при 0 С один час. Смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке,используя для элюирования смесь 91 метиленхлорид/метанол. В результате получают 8,3 г 3-(имидазол-1-ил)пропилхлорида. ЯМР-спектр 2,2 (мультиплет, 2 Н), 3,55 (триплет, 2 Н), 4,1 (триплет, 2 Н), 6,9 (синглет,1 Н), 7,18 (синглет, 1 Н), 7,6 (синглет, 1 Н). Пример 24 К раствору 30,1 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в 545 мл серного эфира и 250 мл диметилформамида добавляют одномолярный раствор хлористого водорода в 65 мл серного эфира. Смесь перемешивают один час при комнатной температуре. Отделяют осадок, промывают серным эфиром и сушат. В результате получают 32,1 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина, гидрохлорида. Т.пл. 251-255 С. ЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 2 Н), 3,2-3,4 (мультиплет, 6 Н), 3,9 (широкий синглет,4 Н), 3,95 (синглет, 3 Н), 4,35 (триплет, 2 Н), 7,22 (синглет, 1 Н), 7,4 (триплет, 1 Н), 7,9 (мультиплет, 1 Н), 8,12 (синглет, 1 Н), 8,2 (мультиплет, 1 Н), 8,55 (синглет, 1 Н), 10,0 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 54,5 , Н 5,3 ,11,7 . Вычислено дня 22241431 НС 0,08 Н 2 С 54,5 , Н 5,2 ,11,6 . Пример 25 Одномолярный раствор хлористого водорода в 15 мл серного эфира добавляют к раствору 2,2 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в 20 мл диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре два часа. 25 5264 1 Осадок отделяют, промывают серным эфиром и сушат под вакуумом при 80 С. Получают 2,3 г дигидрохлоридной соли 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. ЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 2 Н), 3,2-3,6 (мультиплет, 6 Н), 4,0 (мультиплет, 7 Н), 4,35(триплет, 2 Н), 7,4 (синглет, 1 Н), 7,55 (триплет, 1 Н), 7,8 (мультиплет, 1 Н), 8,15 (мультиплет, 1 Н), 8,6 (синглет, 1 Н), 8,9 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 50,7 , Н 5,0,10,5 , С 1 13,1 . Вычислено для 22241432 НСС 50,8, Н 5,0,10,8 , С 1 13,6 . Пример 26 Раствор 1,03 г -(2, 3) - -винной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана добавляют к раствору 1,53 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в 100 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температуре два часа. Смесь фильтруют, промывают тетрагидрофураном и сушат. В результате получают 2 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолиновой соли дивинной кислоты. Т.пл. 136-140 С (фазовые изменения при 111 С). ЯМР-спектр 2,2 (мультиплет, 2 Н), 2,5-2,6 (мультиплет, 6), 3,6 (триплет, 4 Н), 3,95(мультиплет, 2 Н), 8,15 (мультиплет, 1 Н), 8,5 (синглет, 1), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 48,8 , Н 5,2 ,7,6 . Вычислено для 22241432 винной кислоты С 48,4 , Н 4,6 ,7,5 . Пример 27 Раствор 0,8 г фумаровой кислоты в смеси метиленхлорида и диметилформамида добавляют к раствору 1,5 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в смеси 50 мл метиленхлорида и достаточного количества диметилформамида для полного растворения. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Осадок отделяют, промывают метиленхлоридом и сушат. В результате получают 2,12 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолиновой соли ди-фумаровой кислоты. Т.пл. 199-201 С. ЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2 Н), 2,5-2,7 (мультиплет, 6 Н), 3,6 (триплет, 4 Н), 3,95(мультиплет, 2 Н), 8,2 (мультиплет, 1 Н), 8,48 (синглет, 1 Н), 9,5 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 51,8 , Н 4,7 ,8,3 . Вычислено для 22241431 Н 22 фумаровой кислоты С 51,5, Н 5,2 ,8,0 . Пример 28. Раствор 1,4 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в минимальном объеме тетрагидрофурана добавляют к раствору лимонной кислоты(1,5 г) в 30 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок отделяют и растирают в ацетоне. В результате получают 1,3 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина,содержащего 1,8 эквивалента лимонной кислоты. Т.пл. 160-163 С. ЯМР-спектр 2,1 (мультиплет, 2 Н), 2,6-2,8 (мультиплет, 8 Н), 3,65 (триплет, 4 Н), 3,95 5264 1 Пример 29 К перемешиваемому раствору 2,4 г метансульфокислоты в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 5 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в 250 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре один час. Осадок отделяют, суспендируют в ацетоне и отделяют вновь. Получают 6,5 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолиновой соли диметансульфокислоты. Т.пл. 242-245 С. ЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 2 Н), 2,45 (синглет, 6 Н), 3,0-3,8 (мультиплет, 10 Н), 4,1(синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 44,1 , Н 5,2 ,8,6, . Вычислено для 22241431,13 Н 2233 С 43,7 , Н 5,2 ,8,5 . Пример 30 К смеси 1,5 мл концентрированной серной кислоты и 20 мл метиленхлорида добавляют раствор 1,5 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в смеси 10 мл диметилацетамида и 50 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок отделяют, промывают в ацетоне и сушат. В результате получают 2,7 г ди-сернокислотной соли 4-(3-хлор-4 фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Т.пл. выше 250 С. ЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 2 Н), 3,0-3,8 (мультиплет, 10 Н), 4,02 (синглет, 3 Н), 4,35(триплет, 2 Н), 7,38 (синглет, 1 Н), 7,53 (триплет, 1 Н), 7,77 (мультиплет, 1 Н), 8,05 (мультиплет, 1 Н), 8,15 (синглет, 1 Н), 8,92 (синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 39,0 , Н 4,2 ,8,2 . Вычислено для 22241432 Н 2224 С 38,9 , 4,75 ,8,3 . Пример 31 Раствор 1,12 4-толуолсульфокислоты, моногидрата, в 20 мл тетрагидрофурана добавляют к раствору 1,3 г 4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в 60 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре четыре часа. Осадок отделяют, промывают по очереди тетрагидрофураном и ацетоном и сушат. В результате получают 1,54 г ди-4-толуолсульфокислотную соль 4-(3 хлор-4-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Т.пл. 169-173 С. ЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 8 Н) 3,0-3,8 (мультиплет, 10 Н) 4,0 (синглет, 3 Н) 4,3(мультиплет, 1 Н) 7,95 (мультиплет, 1 Н) 8,1 (синглет, 1 Н) 8,9 (синглет, 1 Н) 11,0 (широкий синглет, 1 Н). Элементный анализ. Найдено С 52,8 , Н 4,9 ,6,8 . Вычислено для 22241431,5 Н 223643 С 52,8 , Н 5,3 ,6,85 . Пример 32 Ниже иллюстрируются образцы фармацевтических дозированных форм, содержащих соединение формулыили его фармацевтически приемлемую соль (обозначаемую ниже через ), для терапевтического или профилактического использования человеком 5264 1 а) ТаблеткиСоединениеЛактоза Кроскармеллос натрия Паста крахмала кукурузы (5 мас./об. пасты) Стеарат магния) ТаблеткиСоединениеЛактоза Кроскармеллос натрия Кукурузный крахмал Поливинилпирролидон Стеарат магния с) ТаблеткиСоединениеЛактоза Кроскармеллос натрия Кукурузная крахмальная паста (5 мас./об. пасты) Стеарат магния) Капсула СоединениеЛактоза Стеарат магния е) ИнъекцияСоединение 1 М раствор гидроокиси натрия 0,1 М соляная кислота (для регулировки рН до 7,6) Полиэтиленгликоль 400 Вода для инъекции до 100) ИнъекцияСоединениеФосфат натрия ВР 0,1 М раствор гидроокиси натрия Вода для инъекции до 100) ИнъекцияСоединениеФосфат натрия ВР Лимонная кислота Полиэтиленгликоль 400 Вода для инъекций до 100(1 мг/мл, буффер до рН 6) 0,1 мас./об. 2,26 мас./об. 0,38 мас./об. 3,5 мас./об. Примечание Выше указанные формы могут быть приготовлены стандартными методами, хорошо известными в фармацевтике. Таблетки (а) - (с) могут быть предназначены для всасывания в кишечнике и иметь стандартные покрытия, например из фталата ацетилцеллюлозы. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.